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2010年美国肝病研究学会与美国胃肠病学会实践指南 酒精性肝病_医药卫生_专业资料

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2010年美国肝病研究学会与美国胃肠病学会实践指南 酒精性肝病_医药卫生_专业资料。2010年美国肝病研究学会与美国胃肠病学会实践指南 酒精性肝病


年美国肝病研究学会与美国胃肠病学会实践指南; 2010 年美国肝病研究学会与美国胃肠病学会实践指南;酒精性肝病 前言 这些建议提供了一个有数据支持的方法,建议基于以下几点(1)对全世界 近期发表的该主题文献进行正式的回顾和分析(Medline 检索);(2)美国内科 1 医师学会评估健康实践和设计实践指南的使用手册 ; (3) 方针政策, 包括 AASLD 2 在发展和运用实践指南的政策以及 ACG 关于指南的政策声明 ;和(4)作者在 该专业领域的经验。 这些建议的目的是给医师提供诊断,治疗和预防方面的首选方法。与标准的 治疗原则相比,这些建议应根据每例患者具体情况灵活运用,具体的这些建议来 自于相关发表资料。为更充分的表示支持推荐意见的依据质量,AASLD 实践指 南委员会给每项推荐意见都提供了证据的评级(反映了利益与风险)和水平(评 价其强度或可信度)(表 1,选自美国心脏病学会和美国心脏协会实践指南)3, 4 。 Ⅰ.流行病学与自然史 流行病学与自然史 从单纯性肝脂肪变性到最终肝硬化, 它是 酒精性肝病(ALD)包括一系列损害, 人类已知最老的肝损害形式,有证据表明至少早在新石器时期(大约 10,000 B.C.)就存在酿造酒 5,并且伴随它肝脏疾病存在同样长时间。酒精仍然是全世界范围肝 脏疾病的主要病因之一,ALD 病人常常与同时发生的其他肝脏疾病(如并存非酒精 性脂肪性肝病,慢些病毒性肝炎)共有危险因素。早在其它肝脏疾病被认识或具 体测试可利用之前,ALD 的许多自然史研究甚至治疗资料已实施,因此,在一 些这样的研究中酒精的个体影响就可能由于这些附加的其它肝脏损害所混淆, 尽 管有局限,关于 ALD 的资料仍然足够阐述该病的病理生理。影响肝损害的发展 可能因素包括酒精消费的剂量,时间和种类;饮酒模式;性别;种族;以及相关 危险因素包括肥胖,铁负荷,伴随的病毒性肝炎感染和遗传因素。 世界各地酒精摄入种类有地理差异 6,大约 2/3 的成年美国人摄入一些酒精 7 ,大多数摄入少量或中等数量并且这样做没有临床疾病的证据 8-10。然而,一种 类型饮酒者大量摄入酒精发展为生理耐受和脱瘾过程而被诊断为酒精依赖 11, 第 二种类型为酒精滥用者和问题饮酒者,是有害的使用酒精,定义为发展的消极的社会 和健康后果的饮酒(如无业者,失去家庭,器官损害,意外伤害或死亡)12,还 没有认识到酗酒仍然是一个显著的问题并且损害在预防和治疗 ALD 病人上的努 , 力 13 14。 虽然确切的流行病学尚不清楚, 估计大约 7.4%的成年美国人满足 1994 年诊断酒精滥用和/或酒精依赖的 DSM-IV 标准 15,非常近期的资料显示 4.65% 满足酒精滥用标准和 3.81%满足酒精依赖标准 16,在 2003 年,44%的来源于肝 脏疾病的死亡归咎于酒精 17. 来源于酒精性肝病的人口死亡率水平与全国酒精饮料销售数据显示的人均 酒精消费有关,关于葡萄酒饮用者可能较低的肝损害风险其资料有相矛盾之处 18,19 。一项流行病学研究预计人均酒精消费每增加 1 升(独立型的饮料),男性 肝硬化增长 14%而女性肝硬化增长 8% 20, 在限制配给酒精使用以及定义酒精性 肝病上这些资料必须被考虑。科技文献过去常常使用不同的标准饮用量定义(表 2),许多研究是通过与病人或其家人面谈以确定饮酒模式,这种方法受许多偏 差的影响,可以导致无效的酒精消费的评估 . 21 虽然可利用的资料有其局限性,自 1996 年产生的世界卫生组织(WHO)全球酒精数据库 22 系统可用于评估世界范围的酒精消费类型以及允许比较酒精相关发病率与死亡率 , 在发达 国家酒精相关性疾病的负担最高,总伤残调整生命年数值可高达 9.2%,而且,甚至 在世界发展中地区酒精也在全球疾病负担中占有较大的比例, 并且随着时间的推 22,23 移预计在这些地区将出现重大的增长 . Ⅱ.疾病谱 疾病谱 酒精相关性肝损害的疾病谱从单纯性肝脂肪变性到肝硬化呈现多样化, 疾病发 24,25 展没有必然地截然不同的阶段,反而,在个体中可同时出现多种阶段 ,ALD 常常分为 3 种不同的病理类型;脂肪肝或单纯性肝脂肪变性,酒精性肝炎,和慢些肝炎并肝纤维化 或肝硬化 ,后者有许多病理学改变(有不同程度的特异性 ALD 改变)包括 Mallory’s 小 体,巨大线粒体,或中央静脉周围和窦周纤维化 26 . 摄入超过 60g/天酒精的 90%个体出现脂肪肝 27,但也可发生在摄入少于上 述量的个体人群 28,单纯无并发症的脂肪肝通常无症状并且有自限性,在戒酒后 4-6 周可以完全可逆 29,然而,几项研究提示尽管戒酒仍有 5%-15%的病人进展为纤维化及 30,31 24 肝硬化 ,一项研究显示持续的酒精使用(>40g/天)增加 30%的进展至肝硬化风险,以及 32 纤维化或肝硬化风险达 37% 。 ,中央静脉周围 纤维化与纤维连接蛋白沉积可发生在 40%-60%平均 25 年每天饮酒超过 40-80g 的病人, 中央静脉周围硬化是酒精性肝损害进展至纤维化或肝硬化的一个显著的 , 独立危险因素 33 35,ALD 最终发展为肝硬化,通常为小结节型,偶然也可为混 合型或大结节型 36. 部分 ALD 可发展为重度酒精性肝炎(AH),总体上近期预后差 37,重度酒精 性肝炎亦表达了一种疾病谱,从轻度损害到严重的影响生命的损害,并常常表现 , 为慢性肝脏疾病背景下的急性改变 38 39,其确切的患病率尚不清楚,但 ALD 病 人的病理研究显示 AH 可占住院酒精性肝病病人的 10%-35% 40-42,通常,有症 状的病人表现为晚期肝脏疾病,超过 50%的病人伴随有肝硬化并有急性失代偿, 而且,甚至相对较轻的病人也有高的进行性肝损害风险,50%的病人进展为肝硬 , 化 43 44,在持续滥用酒精的病人 AH 恶化至永久的损害的可能性增加,一项小 的研究随访达 18 个月显示戒酒并不能保证完全可逆, 27%的戒酒病人有病理 仅 上的正常化,而 18%得病人进展为肝硬化,其余病人有持续的 AH 45。 33,34 纤维化相信起始于中央静脉周围区域并且受酒精摄入量的影响 Ⅲ.危险因素 不像其它许多肝毒素, 酒精诱导的肝脏疾病或肝硬化发展恶化的可能性并不 完全是剂量依赖性,因为它可仅发生在部分病人。许多危险因素被确认可影响发 展和恶化肝脏疾病风险。 酒精摄入量(独立的摄入种类)是 ALD 发展的最重要的危险因素 46,酒精 摄入的数量与肝脏疾病的发展不是明确的线性关系 47,48,然而,在人均酒精消 费与肝硬化患病率之间存在显著相关 49,男性摄入酒精>60-80g/天,女性摄入 6,50 ,然而,甚至摄入上述水平的酒 酒精>20g/天≥10 年发展为肝硬化风险增加 6,51 精也仅有 6%-41%发展至肝硬化 ,一项基于人群的队列研究近 7000 例两个意 大利北部社区人群,甚至在有非常高的每日酒精摄入量(>120g/天)的病人, 仅 13.5%发展为 ALD 50, 肝硬化或非肝硬化慢些肝脏疾病的风险随总的一生酒 精摄入超过 100kg 或每日摄入>30g/天而增加 50,与非饮酒者比较每日酒精摄 50 入>30g/天发展为肝硬化或低程度的肝脏疾病的概率分别为 13.7 和 23.6 . 酒精消费的种类可以影响发展肝脏疾病的风险, 民意调查超过 30000 例丹麦 人群,摄入啤酒或烈性酒与摄入葡萄酒比较更可能与肝脏疾病相关 18. 另一种确认的因素是饮酒的方式,与仅在就餐时间饮酒比较,在就餐时间外 饮酒据报道增加 ALD 风险 2.7 倍 52。狂饮被一些研究者定义为一次就餐男性饮用 5 杯女性饮用 4 杯,显示增长 ALD 风险以及全因死亡率 53,54 . 女性对酒精介导的肝毒性敏感性是男性的 2 倍, 与男性比较较低剂量和较短 55 时间的酒精消费也可以发展为更为严重的 ALD ,一些研究显示在消费同样数量 的酒精后女性与男性的血液酒精水平不同 56,这是由于胃的乙醇脱氢酶数量不 同,女性身体脂肪比例更高,或月经周期酒精吸收的变化 57。基于流行病学证据 的酒精阈值效应,建议在没有其它慢些肝脏疾病的人群男性“安全”酒精摄入限 58 制在每周 21 单位女性限制在每周 14 单位 (1 个单位定义等同于 8g 酒精) ,59, 然而,其它的资料认为更低的酒精数量对女性也是有毒的,表明女性更低的阈值 或许是每周不超过 7 个单位 47。 更高的肝损害的风险可能是与个体的人种及种族 遗传有关 60,非洲裔美国人与西班牙男性酒精性肝硬化比例高于高加索男性,并 且西班牙男性死亡率最高 61,这些差异与酒精消费数量的不同并没有相关性 62. 蛋白质热量营养不良出现及程度在 ALD 病人预后中起着重要的作用, 死亡率增加与营养 63 不良程度成正比,接近 80%病人为重度营养不良(低于正常的 50%) ,微量元素异常如肝脏 维生素 A 消耗或维生素 E 水平下降也可以潜在的加重肝脏疾病 ,在动物中摄取富含多不 64 饱和脂肪加重酒精诱导的肝脏疾病 65,但摄取富含饱和脂肪酸可以起预防作用, , 肥胖与超重与 ALD 风险增加有关 66 67. 另外环境因素, 遗传因素容易诱发酗酒和 ALD 68-70, 生长在领养家庭中的酗 酒者小孩较非酗酒者领养的小孩有显著高比例的酒精依赖(18%比 5%)71。基 于人口的研究显示其中如有饮酒者则同卵双胞胎大约两倍于双卵孪生很可能饮 72 酒,同卵双胞胎更可能有相似的酒精消费频率与数量 ,并且,同卵双胞胎酒精 性肝硬化比例显著高于双卵孪生 73. 最后,基因多态性参与酒精的新陈代谢(包括乙醇脱氢酶,乙醛脱氢酶,和 细胞色素 P450 系统),在这其中调节内毒素介导的细胞因子释放与 ALD 有关 74,75 ,然而,在资料中,酒精滥用的特异性易感基因异常与 ALD 发展还没有牢 固地确定。 慢些病毒性肝炎与酒精之间有明确的协同作用,共同作用较单独导致更晚期的肝脏疾 76,77 病。丙型肝炎病毒与酒精结合较酒精单独诱发更晚期肝损害 ,患病年龄轻,更重的病理 特征和生存率下降 。一项大的队列研究输血后丙型肝炎病人过量的酒精滥用的影响, 78 显示肝硬化比例上升 30 倍 79,虽然确切的酒精毒性阀值尚不清楚,在病人中风 险可能是低的和非均匀的, 但按照这些资料似乎应慎重的规劝丙型肝炎病人放弃甚至中等 数量的酒精。 Ⅳ.诊断 ALD 的诊断是结合各种特征包括明显的酒精摄入史,临床肝脏疾病症状,和支持的实验 80 室异常 ,令人遗憾的是,检测这些的能力受病人和医师因素的限制,和诊断性实验室缺陷 81,82 一样,在这些病人中常见否认酒精滥用和少报酒精摄入量 ,医师低估酒精相关性问题并 83,84 ,医师的发现与实验室的证据对于 ALD 可能无诊断价值,特别 甚少提出具体的推荐意见 是在轻度 ALD 和早期肝硬化病人 ,因此,临床医师必需要有一个低的界限值以提高 可能是 ALD 的问题,并且依靠酒精滥用的间接证据,如问卷调查,来自于家庭成员的 86 信息,或实验室检查以提高或确定临床疑诊 . 85 A 酒精滥用的筛选 87 临床医师通常未筛选病人,这样就无法认识及恰当的治疗酗酒者 。可以提示酒精滥用 或酒精依赖的临床病史包括酒精摄入的模式,种类和数量,及酒精滥用的社会与心理后果 的证据,这从其它的损害或过去的创伤可得到提示,如频繁跌倒,撕裂伤,烧伤, 骨折或急诊就治 88,在筛选酒精滥用中生化试验的敏感性低于问卷调查 89,90,但在 91,92 确认复发上有用 。各种问卷调查表用于检测酒精依赖或滥用,包括 CAGE,MAST(密歇 根酗酒者筛选试验),酒精使用障碍鉴别试验(AUDIT).89,93。使用结构性面谈,用诸如终 生饮酒史作为工具,常用作量化一生酒精消费的金标准 94. CAGE 问卷调查表起初用于确认住院病人的酒精问题,现在仍然是使用最广泛的筛选工 具, 然而, 在几个度量上它还有缺陷, 其着重在酒精消费的后果上而不是实际的饮酒数量上, 并且它指的是一生的行为模式而不是短期或近期的变化,但是,其优点包括易于实 施,短(4 个问题),简单(是或不是),且可与临床病史结合或作为自填式书 面文件,由于其持久性,被用作广泛的人群检测, 一项荟萃分析其特征,超过 2 个阳性的应答作为界限值,发现总体上合并的敏 95 感性和特异性分别为 0.7 与 0.90 ,大多数医师熟悉 CAGE 问卷调查表,建议作为一般性筛 96 选使用 (表 3)。AUDIT 包括 10 项问卷调查是由世界卫生组织(WHO)提出以避免种族和 并着重在确认过量饮酒者, 与短的筛选工具比较它有更高的敏感性和特异性 在 ( 文化偏差 , 98 初级保健中敏感性 51%-97%, 特异性 78%-96%) ,与其它筛选试验比较它有 3 个优点;可 以确认现在还不是酒精依赖的饮酒者风险, 包括测量酒精消费量, 并且最后它包括当前和一 97 生的饮酒时间跨度;AUDIT 更可能检测到明显的酒精依赖或滥用被诊断之前的有问 题的饮酒,这样可以更稳健有效的用于各种各样的人群 99-101。对于临床医师一个可能 的程序建议询问酒精消费的数量,前一年过量饮酒天数的数值(即男性≥5 杯/ 天,女性≥4 杯/天),与 1 版 AUDIT 问卷调查表一样 102(表 4),AUDIT 评分≥8,或 有≥1 个过量饮酒日构成一个阳性筛选的试验,且应及时的进一步评估和排除酒 精使用障碍 102。 98,103 然而, 不管选用哪种筛选工具, 对于临床医师重要的是将筛选包含进他们的日常实践中 ,这点特别重要,因为一些资料显示这些筛选工具可以改善医师预测临床长期预后的能 104 力,包括住院治疗酒精相关性诊断 . 在许多门诊包括大规模调查中长期使用生物标志物 γ 谷氨酰转移酶(GGT) 进行评估 105,106,令人遗憾的是,敏感性和特异性偏低限制了 GGT 升高在酒精 滥用诊断中的用途 107-109,随广泛性肝损害 GGT 水平可波动 110,文献报道酒精 性肝硬化病人 GGT 低(<100)或总胆红素/ GGT>1 是 1 年死亡率的预测因素 110 ,在其预后的能力方面虽然其它试验室检查尚不一致 111,然而,结合其它的 生物标志物在诊断酒精滥用或问题饮酒上 GGT 可以作为附加的独立因素 112, 大 红细胞症可见于滥用酒精的个体但还缺乏敏感性,在住院的病人中结合升高的 GGT 和平均红细胞体积或随着时间的推移这些参数的变化可以改善诊断酒精滥 用的敏感性,多个其它可以客观检测酒精使用或滥用的候选生物标志物被研究 113,114 ,缺糖转铁蛋白被充分的研究但其敏感性及特异性有限 115,其受年龄,性别,体重 116-118 指数,和其它慢些肝脏疾病影响 ,尽管在酒精消费或滥用上可能的量化,可靠的检测 上是有热情的,但缺乏敏感性及特异性降低了对于任何单一的生物标志物的信心 119.。 B. ALD 的诊断 ALD 的诊断依据酒精过量的记录资料和肝脏疾病的证据 120,没有单一的实 验室标志物可以最终确定酒精是肝脏疾病的病因,此外,酒精是众多引起肝脏损 害的因素之一,,在多重原因肝脏疾病的病人中很难评估单独酒精在其中具体承担的作 用。 文献报道在酒精性肝损害病人可出现一些实验室异常指标包括升高的血清转氨酶, 并用 于 ALD 诊断 121 ,重度酒精性肝炎血清谷草转氨酶(AST)可特征性升高超过 2-6 倍正常 上限,但 AST 水平>500IU/L 或 ALT> 200IU/L 在酒精性肝炎中并不常见(除了酒精变质,或随之而来的对乙酰氨基酚 用药过量)122,这样则应考虑其它的病因。大约 70%的病人 AST/ALT 比值>2,在无肝硬化 的酒精性肝脏疾病其价值更高 123-125 ,AST/ALT 比值>3 高度提示 ALD . 126 C.体格检查 C.体格检查 ALD 病人体格检查发现可以从正常到提示晚期肝硬化。如同其它类型的慢些肝脏疾病, 127 虽然特异性较高, 但体格检查特征的敏感性低甚至是在晚期疾病或肝硬化中 , 因此建议出 127 现这些特征有助于 “裁定” 存在晚期疾病 , 但明确为 ALD 的特征或许是非常困难确认。 ALD 的肝脏触诊可以是正常的且对于肝脏体积并不能提供精确地信息 , 酗酒者中可 在 129 靠地体格检查发现与肝硬化可能性高有关 , 与非 ALD 比较虽然在 ALD 中一些体格检查发现 十分常见(腮腺肿大,掌跖腱膜挛缩症,以及特别是那些相关于女性化的体征), 130 但对于 ALD 没有单一或一系列的体格检查发现有 100%的特异性或敏感性 。 一些体格检查 特征也可以传递独立的预后信息, 一些具体的特征与 1 年以上增长的死亡风险由关, (于 包括 之有关的相对风险)肝性脑病(4.0),前腹壁上的可见静脉(2.2),水肿(2.9),腹水 128 (4.0),蜘蛛痣(3.3)和乏力(2.1) 131,虽然临床这些有点帮助,但来自于体格检查的 发现应慎重诠释,因为当不同的检查人员参与时在判定这些特征中的每一项均有 相当大的异质性 132。 有学者报道在重度酒精性肝炎(AH)中可闻及肝血管杂音 133, 在一些中心被用作 AH 的诊断标准 134,然而,其敏感性和特异性尚不明确 135, 在一组 280 例连续的住院病人,仅 4 例(4/240; 1.7%)有 AH 和肝硬化的病人 可闻及杂音 136,因而忠告应慎重采纳这条作为诊断标准 137. 重要的是临床医师关怀病人并认识到 ALD 并不是孤立存在的,其它的酒精 滥用相关的器官功能障碍可以与 ALD 一起存在, 包括心肌病 138,139,骨骼肌肉萎缩 140 ,胰腺功能障碍,和酒精神经毒性 141,在临床检查时必须寻找这些疾病的证 据,以便提供恰当的治疗 142. D.肝脏影像 D.肝脏影像 影像检查常常用于肝脏疾病的诊断, 但并不能确定酒精作为肝脏疾病的明确病因, 然而, 通过超声,CT 扫描或 MRI 可以诊断脂肪变性,确诊肝硬化和肝癌,并被实验室检查进一步 确定 ,影像检查的主要价值是在滥用酒精的病人排外其它肝功能检查异常的病因, 如胆道阻塞病变,或肝脏浸润型和非肿瘤性疾病 145,MRI 常用于肝硬化辅助诊断,鉴别 病毒性肝炎相关的终末期肝病。特征性改变可提示酒精性肝硬化,包括尾状叶高容积指 143,144 数,常见右后肝切迹和与慢性病毒性肝炎所致肝硬化比较基于 ALD 所致的肝硬 化的更小的肝再生结节 146,虽然这些改变可在超声和 MRI 上确认,但还不清楚这些 结果是否有普遍性 146,147 . E. ALD 的肝活检 在处理 ALD 中虽然肝活检并不是完全必要的,但它有助于确诊 144。多达 20%的有酒精滥用史的病人有继发或共存的肝脏疾病病因 148,在无失代偿性疾 病时临床和生化指标不能明确肝脏疾病的程度, 肝活检有利于确定肝脏疾病的阶 144,149 段和程度 . 根据酒精诱导的肝损害病人的程度及阶段其病理特征是不同的,包括脂肪变 性,小叶炎症,汇管区纤维化,Mallory’s 小体,核空泡,胆管增殖和纤维化或硬 化 24,然而,这些特征可以同时出现在一个活检标本且并不是 ALD 单独特有的。 重度酒精性肝炎(AH)的临床诊断是基于典型的临床表现, 过量酒精消费情况下严 重的肝功能障碍,并排外其它原因所致的急性和慢些肝脏疾病。部分 AH 病人肝 活检有特征性病理改变;包括融合实质坏死,纤维化,窦内和窦周胶原沉积,气 34 球样变性,和早期影响中央静脉周围区域的小叶炎症 ,中性粒细胞浸润肝脏,在胞质结 构周围特征性的聚集成群被称为 Mallory’s 小体 150,表达聚集的细胞角蛋白中间 丝和其它蛋白质。特征性肝活检病理改变也表达了预后的重要信息,另外进一步 确定诊断和疾病程度分级。炎症程度(亦即中性粒细胞浸润的程度)和胆汁淤积性 151,152 改变与增长的差的预后有关,也可以预测皮质类固醇治疗严重 AH 的应答 . 酒 精性肝炎中的巨大线粒体与 AH 程度轻,肝硬化发病率低和并发症少以及长期预后良好有 关 153 ,AH 与中央静脉周围和胞周纤维化有关,这可以预示着进一步的肝硬化,特别是在继 33,154 续滥用酒精及并存有丙型肝炎病毒感染的病人中 。Mallory’s 小体,巨大粒线体,中 性粒细胞浸润和纤维化也可以在其它情况下出现,而不仅仅是在 ALD155. 虽然肝活检并不适用所有的病人, 但临床医师的临床观察与肝活检病理发现 仅中度的一致,包括所有疑诊 AH 病人的肝活检研究显示仅 70%-80%的病人得 到病理证实 156,这激发了做出确切的病理诊断,然而,部分由于肝活检可能出 现的风险,以及个别治疗的风险,如 ALD 不需要治疗或 AH 经非侵入性评估个 体病人预后,通常不需要病理性诊断。也许,假如研究性治疗或有相关风险的治 疗经过仔细考虑,包含行肝活检的风险效益比是可以改变的。 推荐意见; 推荐意见; 1.临床医师应该讨论病人酒精的使用, 临床医师应该讨论病人酒精的使用, 临床医师应该讨论病人酒精的使用 并且任何怀疑可能酒精滥用或过度使用应 及时使用结构性问卷调查表并进一步评估 (I, C 级). 2.有酒精滥用或过度使用病史及有肝脏疾病证据的病人, 2.有酒精滥用或过度使用病史及有肝脏疾病证据的病人,应进一步行实验室检查以排除其 有酒精滥用或过度使用病史及有肝脏疾病证据的病人 它病因及明确诊断 (I, C 级). 3.有 3.有 ALD 和提示症状的病人应酌情筛选其它终末器官损害的证据 (I, C 级). 4.临床诊断重度酒精性肝炎 临床诊断重度酒精性肝炎( 的病人其药物治疗经仔细考虑, 基本诊断有 4.临床诊断重度酒精性肝炎(AH)的病人其药物治疗经仔细考虑,或基本诊断有合理存 在的不确定性的病人,应考虑肝脏活检, 在的不确定性的病人,应考虑肝脏活检,这一决定取决于当地专家和在凝血障碍 病人中实施肝活检的能力, 病情严重程度, 病人中实施肝活检的能力,病人的病情严重程度,和在考虑中的治疗类型 (I, C 级). 预后因素 Ⅴ.预后因素 A.酒精性肝炎的预后 酒精性肝炎的预后 治疗的取决关键在于评估病人预后的能力。 许多个体的临床与实验室因素以及单独的病 理特征性改变被调查以度量疾病的预后。在酒精性肝炎(AH)中,马德里判别函数(MDF), 157 ,原始方案是由 是一种特定疾病预后评分,被用于病人的病情严重程度的分层 酒精性肝炎的临床资料取得,之后修正为;MDF= 4.6x(病人凝血酶原时间-对 照凝血酶原时间)+总胆红素(mg/dL) 158,病人评分≥32 死亡风险高,1 个月死亡 率率高到 30%-50%151,特别是有肝性脑病和升高的 MDF 的这些病人死亡率最 高。虽然基于常规实验室检查 MDF 相对容易实施,但使用 MDF 的几个缺陷应 该注意,尽管它是一种连续性检查方法,但它的阐释(使用 32 为阀值)使其基本上 是明确的分类方法,一旦病人超过这一阀值,其死亡风险较高,但无特异性。包 含随时间推移实验室数据变化的动态模型也被用于评估病人的结果, 包括住院第 一周胆红素的变化,而这与泼尼松龙治疗的酒精性肝炎病人结果显著相关 159., 表 5 列出了一些用于酒精性肝炎病人的预后评分系统 其它的评分系统也被推荐用于病人的分层, 包括结合临床与实验室的多伦多 131 151 大学指数 ,贝克莱尔模型 ,MELD(终末期肝病模型)评分 160,和格拉斯哥酒精性 161 肝炎评分(GAHS) 。至少在某些人群,在包括敏感性和特异性的具体特性检测中,后两 种模型与 MDF 以及其它肝硬化评分系统(如 Child-Turcotte- Pugh 评分或 CTP) 比较 162,163, 因为包括制定检测界限值的固有的权衡, 这些指数的最佳的切点还 没有明确的建立。一些研究者建议这些指数的特异性界限值包括 MDF≥32 或 MELD>11,显示在能力上大致等同检测病人预后差,具有相似的敏感性和特异性 162 ,其它研究显示 MELD 的界值分别为 18164,19165,21.166(表 6) 几项研究认证了住院期间这些指数重复检测及计算的实用性,包括在一周 MELD 或 MDF 评分和分数变化的程度,在第一周 MELD 评分变化≥2 分显示独立预测住 164 院的死亡率 ,近期提出的 GAHS 评分其测试特征与 MELD 及 MDF 评分比较,虽然显示 较高的准确性, 但在预测 1 个月与 3 个月死亡率上与 MELD 及 MDF 评分比较大体 161 上敏感性低 。门静脉高压的程度也是肝损害严重程度一个敏感的标志 167,近 期提出结合门静脉高压的指标与不对称二甲基精氨酸及其立体异构体的评分系 统以预测结果 168, CTP, 与 ,MELD 以及 MDF 评分比较, 显示总体敏感性为 73% 168 及特异性为 83%,提示至少与其他评分系统一样有效 ,然而,这些结果需要 进一步资料确认。 作为以早期检测高危预后差的病人为目的, 需要充分利用这些检测评分的敏感 性,使用 MDF(界值为 32,和/或出现肝性脑病)以选择治疗的病人似乎是合理 的 推荐意见 5.临床高度疑诊酒精性肝炎的病人,除其它可利用的临床资料之外,应使用马德里判 临床高度疑诊酒精性肝炎的病人, 其它可利用的临床资料之外, 临床高度疑诊酒精性肝炎的病人 别函数(MDF)对其差的预后风险进行分层, 别函数(MDF)对其差的预后风险进行分层,使用 MELD 评分连续计算评估随时间推移病人的 (MDF)对其差的预后风险进行分层 病情也是合理的( 病情也是合理的(I,B 级) Ⅵ.治疗 ALD 的治疗是基于疾病的阶段和具体治疗目标而定 169,170,肝硬化并发症 包括肝功能衰竭(肝性脑病)和门静脉高压(腹水,静脉曲张出血)的治疗如同 非 ALD 病人一样,另外应注意的是与酒精明确相关的其它器官功能障碍 170. A.戒酒 戒酒 戒酒是 ALD 最重要的治疗手段 171, 戒酒显示能够改善预后与肝损害的病理 特征,降低门静脉压力及减缓肝硬化的恶化,改善 ALD 所有阶段病人的生存率 171-174 .,然而,女性病人这些改善较少可能发生 172,175,176,这种改善相对较快, 66%酒精来源的病人可观察到在 3 个月内有显著的改善 177,持续的酒精消费导 致增长的门静脉高压性出血风险,特别是在既往有出血史的病人,同时短期和长 期生存率恶化 178. 戒酒后再饮酒是任何时候所有病人的一个主要危险因素 179,180, 根据随访时 间以及再饮酒定义(如任何酒精消费 vs 中等到有害的饮酒),估计各不相同, 但超过 1 年复发率在 67%-81%.181。因而,几种药物被尝试用于帮助维持戒酒。 使用的第一种药物双硫仑在 1983 年被美国食品和药物管理局(FDA)认可,然而, 复习已发表的文献推断双硫仑提高戒酒的证据很少 182,同时由于其耐受性差,该药已被 其它新药所替代。在 1995 年纳曲酮被证实用于酗酒的治疗,它是一种纯阿片拮抗剂 能控制对酒精的欲望,但是,它也显示能引起肝细胞性损害,循征系统综述 29 篇随机临床资料纳曲酮和纳美芬(另一种阿片类拮抗剂)的使用,推断短期纳曲 酮治疗能降低复发的风险 183。阿坎酸是一种新药,其结构类似于抑制性神经递质 γ 氨基丁酸(GABA) ,可减少戒断症状 184,在 15 项对照资料中阿坎酸显示减少戒断症状 185 包括酒精欲望,但它在生存率方面的影响目前还不清楚 ,当结合心理咨询和帮 助时其效果非常明显是维持而不是诱导缓解。在已戒酒的酗酒者中其显示减少复 发率,维持戒酒,和降低复发的程度,对尚未戒酒或未成为戒酒者的酗酒者无显 著影响,阿坎酸是否在联合纳曲酮使用中有附加的效果还有争议。一项近期大规模 随机对照临床资料显示在维持戒酒中与纳曲酮或特别心理咨询比较阿坎酸并无实 质性益处 186 , 有少量资料在晚期肝脏疾病中使用这些药物, 一项随机临床资料显示在肝硬化 187 病人中使用一种 γ 氨基丁酸 b 受体激动剂巴氯芬对实现和维持戒酒有益 . 推荐意见 6.在有酒精诱导的肝损害证据的病人,推荐严格戒酒,因为持续酒精使用与疾病 在有酒精诱导的肝损害证据的病人, 在有酒精诱导的肝损害证据的病人 推荐严格戒酒, 恶化有关 (I, B 级) 7.纳曲酮或阿坎酸可以考虑联合心理咨询以减少已戒酒的酒精滥用 依赖病人复发 咨询以减少已戒酒的酒精滥用/依赖病人复发 纳曲酮或 可能(I,A 级). 可能 B.酒精性肝炎的治疗 酒精性肝炎的治疗 酒精性肝炎的治疗基石是戒酒, 虽然甚至已戒酒的病人仍有增长的进展为肝 硬化的风险, 但是在继续饮酒的病人肝硬化风险明显增高 188,189, 特别是在女性 175,190 。虽然没有明确的剂量-效益资料,但发展为酒精性肝炎仍存在界值,酒精 , 而且, 如同酒精性肝炎能够持续存在或再发, 消费超过 40g/天者风险增加 46 191, 在 AH 发作后,没有可推荐的安全的酒精消费数量,尝试减少而不是完全戒酒的 病人有显著的再饮酒风险 192,这样推荐一生完全戒酒是合乎情理的。 MDF 评分<32 无肝性脑病,或 MELD 评分低(如 MELD<18),或 GAHS 评分<8 有低的并发症风险的酒精性肝炎病人不是迫切需要考虑治疗,特别是那 些在住院期间肝脏评分改善的病人,随总胆红素的下降,通过单独戒酒和支持治 疗他们将有可能自发性改善。然而,对于那些有较差预后的更重的疾病应该考虑 药物治疗。 营养治疗. 1. 营养治疗. 酗酒者常有显著的蛋白质热量营养不良表现,一定数量的维 生素和微量矿物质缺乏,包括维生素 A,维生素 D,维生素 B1,叶酸,维生素 B6 和锌 193。一项涉及 363 例酒精性肝炎的退伍军人管理局合作研究中,基于人 体和实验室检查发现 100%的病人有蛋白质和/或蛋白质热量营养不良 194, 此外, 营养不良的程度与疾病严重程度和结果相一致 194。 早期的发现推动了许多合成类固醇, 营养补充剂, 积极肠道营养的临床资料, 这些研究中的部分资料显示改善肝脏功能的生化指标和营养参数, 但不能证实有 195 短期生存率改善 ,然而,至少在一些资料,达到营养目标和正氮平衡的亚组 病人较未达目标的病人有生存率改善 196,例如,在一项研究中 30 例达到正氮平 衡的病人死亡率仅有 3.3%而仍为负氮平衡的病人死亡率为 58% 196。 近期一项比较 35 例病人结果的营养治疗研究,将病人随机分为 1 个月肠内 管饲 2000kcal/天与 40mg/天泼尼松治疗 197,结果发现死亡率无差异,但死亡时间进程 不同,肠内管饲组死亡中位时间为 7 天,泼尼松治疗组为 23 天,营养支持治疗生存超 197 过第 1 个月的病人与类固醇治疗病人比较似乎有死亡率下降(8% 比 37%). ,虽然 从技术上讲这是一项阴性的研究, 但治疗组间相似的总体死亡率提示了营养干预 198 的作用 ,特别是按照相对有利的风险-效益比。基于这些资料,对于有营养不 良风险的 AH 病人其它学会推荐口服或胃肠外营养支持治疗 199。 类固醇. 2. 类固醇. 基于近 40 年的 13 项临床资料(表 7),酒精性肝炎中研究最广 泛的是类固醇治疗。 这些资料中多数例数较少,这样限制了统计学检测甚至中度的治疗效果;5 篇文献显示与安慰剂组比较类固醇治疗组改善结果,短期死亡率下降,而 8 篇文 献显示没有效果,然而,重要的是应注意到这些资料使用了不同的收集与排除标 准和药物剂量,并且是在不同种类的病人人群中研究。来自于这些资料的 3 项荟 萃分析显示治疗组生存率有改善 200-202,然而,一项荟萃回归使用不同的统计学加 权不同的资料,未显示任何差异 203,最近期这些资料的荟萃分析虽然证实在有 肝性脑病和/或 MDF 评分≥32 的亚组病人类固醇治疗有效果,但在全部治疗组 病人的死亡率上类固醇未能显示有显著的统计学效果 204,但在这一研究的亚组 上相当大的统计学异质性亦限制了作者报道总体有益的效果, 该发现的含意还不 清楚,但当在亚组中的统计学异质性对研究中的临床差异和/或方法学差异起作 用时,这些分析可显示偏差或混淆 205,解决该问题一个潜在的方法是使用临床 试验中的个体病人资料,这一相当于“金标准”的方法进行荟萃分析 206,不过 随时间推移在这些研究存在大的变异, 检索及组合这一领域所有临床试验的原始资料是不现 实的,这一方法是使用综合数据集进行追踪。使用联合来自于 3 个安慰剂对照试验 的原始资料,在类似的疾病严重程度病人中(如 MDF ≥32),结果显示与对照 组比较治疗组病人短期生存率显著增加,84.6%比 65% 207,这显示了适中的绝对 风险减少,但 30%的相对风险减少,转化为需要治疗的人数为 5,例如,需要治疗 5 个病人以避免 1 个死亡。上述最近期的荟萃分析 204 也排除了一项近期比较类固 醇和联合抗氧化剂的试验, 该实验显示在治疗组病人皮质类固醇有类似的保护作 用 208,虽然有可能抗氧化剂本身是有害的 209。使用的剂量似乎不太可能说明生 存率的差异,资料一致性建议类固醇的保护作用。 虽然这些临床资料中类固醇治疗的剂量和疗程不同, 但最适用的证据建议泼 尼松龙的剂量(根据临床情况,40mg/天 x 4 周,然后减量超过 2-4 周,或停用) 可以使用强的松代替 210。重要的是应认识到在重度酒精性肝炎伴胰腺炎,胃肠 道出血,肾功能衰竭,或活动性感染的病人类固醇的疗效还没有被评估,在许多 酒精性肝炎的早期研究中上述疾病被排除在研究之外。 在所有的药物治疗的研究中有一个重要的问题, 这一问题也是在文献中被认 识到相当长一段时间,就是这些治疗可能在晚期肝脏疾病并不是有效的,正如使用类固醇 有一个界值(如鉴别病人有高危死亡倾向,定义为 MDF 评分≥32),但也有一 个上限, 超过它则以减少炎症级联反应为目的的药物治疗导致的害处将超过其益 处,一项研究调查了该问题,认为 MDF>54 的病人使用类固醇治疗较未使用者 有更高的死亡风险 211,然而,其界限值还需要进一步证实。 近期一项在所有类固醇治疗的病人中使用 6 个变量预测 6 个月死亡率的衍生模 型,包括年龄,肾功能不全(血肌酐>1.3 或肌酐清除率<40),白蛋白,凝血 酶原时间,胆红素和超过一周胆红素变化,显示与 MDF 或 GAHS 评分比较能改 善预测能力 212,这一模型可从互联网获取(www.lillemodel.com),其允许鉴 别通过了其它治疗仍处于高危的病人。 3. 抗细胞因子治疗 大量证据显示细胞因子异常表达,包括肿瘤坏死因子ɑ (TNFɑ)及大量下游细胞因子在 AH 的病理生理中起着重要的作用,因此,一些文 献研究了对免疫环境,针对特定细胞因子特别是 TNFɑ的影响, 其中首先被研究的是一种口服磷酸二酯酶抑制剂己酮可可碱,它也是 TNFɑ分 泌的抑制剂, 一项随机安慰剂对照临床资料在 101 例有临床证据的重度 AH 检测 了己酮可可碱的应用 213,显示住院死亡率为 40%低于安慰剂对照组,减少的大部分与大体 上低的肝肾综合征(HRS)可能性有关,HRS 与治疗组 12 例死亡中的 50%有关,而安慰剂组 24 例死亡中 91.7%与 HRS 有关.。 其它被研究的特定 TNF 抑制剂包括一种单克隆嵌合抗 TNF 抗体英利昔单抗, 和依那西普, 一种包含人类 TNF 受体配体结合部分和人类 IgG1Fc 段的融合蛋白 214 。在英利昔单抗的第一个临床资料中,20 例肝活检证实为酒精性肝炎且 MDF 评分在 32-55 之间 (基于原始的 MDF 评分, 证实评分>93 有增长的死亡风险) 的病人, 随机接受英利昔单抗 5mg/kg+ 强的松 40mg/天(11 例)或强的松单独治疗 215, 在总体死亡率上未发现重大差异,但在其它预后标志上有明显下降,包括联合治 疗组的细胞因子水平和 MDF 评分。另一项在法国 19 个中心实施的资料,随机 分配 36 例肝活检证实为酒精性肝炎且 MDF 评分≥32 的病人接受泼尼松龙 (40mg/天 4 周),比较单独泼尼松龙治疗与泼尼松龙+英利昔单抗治疗(10mg/kg; 在 0,2,4 周)216,在泼尼松龙+英利昔单抗治疗组发生 7 例死亡后该研究被提 早结束,单独泼尼松龙组有 3 例死亡,泼尼松龙+英利昔单抗治疗组 7 例死亡中的 4 例与感染有关,而单独泼尼松龙组仅 1 例与感染有关。该研究的设计特别是研 究中的英利昔单抗的剂量被批评易诱发感染 217。在 48 例中-重度酒精性肝炎 (MELD 评分>15)病人中检测依那西普(3 周给于 6 次)的疗效,令人遗憾的是, 治疗组与安慰剂组比较 1 个月死亡率未见显著差异,并且在 6 个月有增长的死 亡率 218. 虽然有强有力的理由仍支持在酒精性肝炎中使用抗 TNF 治疗,但也有最小 程度抑制 TNF 的理论基础,因为它在肝再生及细胞凋亡中起着一定的作用 219, 这样,按照来自最大的英利昔单抗资料和依那西普研究被观察到的差的临床结 果,胃肠外使用这些 TNF 抑制剂应限制在临床试验中,关于具体治疗的推荐还 需要等待这些试验的结果,目前还没有比较类固醇或营养与具体的抗 TNF 治疗 的重大临床资料。 4. 联合治疗 尽管认为这些治疗各自可能经由独立的机制而作用,但仅有很 少的资料比较序贯治疗或联合治疗方法的益处,一项研究检测了己酮可可碱在 29 例重度 AH(MDF>32)病人的使用,这些病人均为根据泼尼松龙治疗 1 周后胆红 素下降水平对类固醇治疗无应答的病人,与先前治疗的病人(尽管缺乏胆红素反应仍继 续类固醇治疗)比较,2 个月死亡率无改善,因此不支持早期转换到己酮可可碱治 220 疗的两步策略 ,几个老的研究调查了合成类固醇和营养干预(基于假设两种治疗经 由相似的机制起作用,如纠正蛋白质热量营养不良)的作用 221,一项初步研究 在 13 例重度 AH 病人中评估了类固醇联合肠内营养的作用,发现总体死亡率 15%--可能有来自预期的改善 222。 随着新的治疗的出现, 有必要重新考虑药物治 疗的风险-效益比,建议有可能在疾病严重程度的界限值较低时使用低毒性的治 疗,然而,这些新治疗确切的作用以及它们开始使用的界限值仍然不清楚。 但还不能显示 5. 其它治疗 在酒精性肝炎中许多其它的治疗方法也被研究, 出令人信服的益处,包括抗氧化剂(维生素 E,水飞蓟素,联合抗氧化剂),抗 纤维化药物(秋水仙碱),抗甲状腺药物(丙硫氧嘧啶;PTU),肝再生促进剂 (胰岛素和胰高血糖素),合成类固醇(氧甲氢龙和睾酮),以及钙通道阻滞剂 (氨氯地平),多不饱和卵磷脂,和大量的补充和替代药物(O’Shea 和 McCullough 报道 224)。除直接作用于基础病理生理异常的治疗之外,一些研究 也调查了在 AH 病人中其它积极的干预措施,如分子吸附再循环系统 225,虽然 早期的研究结果是乐观的,在治疗组好于预期的结果,但进一步的系列病例报道 丧失了人们对它的期望 226。也有病例报道在类固醇治疗失败的重度 AH 病人使 用白细胞清除疗法的结果 227,228,这些报道是有希望的,但在推荐它们适当使用之前必须 等待这些病人结果的比较研究成果出来。 图 1 显示推荐的治疗酒精性肝炎的程序 推荐意见 8. 所有酒精性肝炎的病人均应劝告完全戒酒 (I, B 级). 9. 所有酒精性肝炎或晚期 ALD 病人均应评估营养缺乏 蛋白质热量营养不良) (蛋白质热量营养不良) , 和维生素及微量矿物质缺乏, 和维生素及微量矿物质缺乏,那些有严重疾病的应积极地予以肠内营养治疗 (I, B 级) 10.轻-中度酒精性肝炎的病人 定义为 MDF 评分<32,无肝性脑病,并且在住院第 1 评分<32,无肝性脑病, 轻 中度酒精性肝炎的病人—定义为 下降----应密切监测,但除了营养支持和戒酒之外可能并不需具 ----应密切监测 周血胆红素有改善或 MDF 下降----应密切监测,但除了营养支持和戒酒之外可能并不需具 体的药物治疗而且也没有益处 (III, B 级) 11.有严重疾病的病人(MDF 评分≥32,有或无肝性脑病)并且无类固醇使用禁忌症 有严重疾病的病人( 评分≥32, 有严重疾病的病人 泼尼松龙( 应考虑 4 周疗程的泼尼松龙(40mg/天 x 28 天, 天 一般随后停用或 2 周减量) (I, A 级). 12. 有严重疾病的病人(如 MDF 评分≥32)应考虑己酮可可碱治疗(400mg 口服 有严重疾病的病人( 评分≥ 应考虑己酮可可碱治疗( tid,4 周),特别是假如有类固醇使用禁忌症 (I, B 级). ),特别是假如有类固醇使用禁忌症 , Ⅶ. ALD 的长期治疗 图 2 显示推荐的治疗酒精性肝炎的程序 1. 营养治疗 ALD 中常见蛋白质热量营养不良,与肝硬化主要的并发症(感染,肝性脑病和 腹水)比例增加有关,并预示着预后差 194.。 总共 13 项研究(7 篇为随机研究,6 篇为开放研究)在酒精性肝硬化病人 中调查了口服或肠内营养支持的疗效,治疗时间 3 天-12 个月(Stickel 等综述 229 ),这些研究中的多数受标本数量少和疗程短限制。在一项研究中,35 例住 院的严重营养不良或失代偿酒精性肝硬化病人肠内营养 3-4 周与对照的予以常 规口服饮食比较, 似乎改善生存率(P <0.065), 肝性脑病, 肝功能和 Child-Pugh 197 评分 。长期研究中,在慢性肝性脑病病人 3-6 个月相等含氮数量支链氨基酸 (BCAA)与酪蛋白补充剂饮食比较 230,显示改善肝性脑病,氮平衡和血胆红素。 在失代偿酒精性肝硬化病人补充蛋白质和 1000kcal 热量超过 1 年也显示降低住 院感染 231。 有研究支持在酒精性肝硬化病人长期积极地肠内或口服途径营养治疗, 显示 232,233 195,234 能够改善病人营养状况 , 虽然有争议, 但有可能防止肝硬化并发症 。 强调早餐与夜间点心的多样饮食和高于正常饮食摄入(蛋白质 1.2 -1.5g/ kg,热量 35-40kcal/kg)的规范经口饮食似乎是有益的 235,236,最后,在间歇性急性疾病或基础 慢性肝脏疾病恶化时,上限的蛋白质(1.5g/ kg)和热量摄入(40kcal/kg)可改善 蛋白质热量营养不良 234,在治疗这些病人时应考虑到。 推荐意见 13.酒精性肝硬化病人应该接受较短的时间间隔给食,强调夜间点心和早餐,以改善氮 酒精性肝硬化病人应该接受较短的时间间隔给食,强调夜间点心和早餐, 平衡(I, 平衡(I, A 级). 2. 药物治疗 在 ALD 病人中许多其它的药物被分析, 这其中包括 PTU, 被认为可减少酒精诱导的高代 237,238 谢状态 ,一项循证综述 6 篇 PTU 在酒精性肝脏疾病中使用的随机对照资料,共 710 例住院病人接受 PTU 或安慰剂治疗,酒精性肝脏疾病的病人在总体或肝脏相关死亡率, 。S-腺苷-L-蛋氨 酸(SAMe)补充可能有益,其为谷胱甘肽的前体,也被广泛的研究 240,一项资料 证实 Childs A 和 B 级肝硬化病人随机接受 SAMe 与安慰剂比较,显示生存率有 尽管有很强的理论性理由以及许多支持的临床资料 240,242, 统计学显著改善 241, 一项循证综述已出版的文献,基于 9 篇 434 例不同阶段的 ALD 病人的随机对照 资料,在 ALD 病人的总体死亡率,肝脏相关死亡率,并发症或肝移植上并未证 实 SAMe 有任何显著的益处 243。 秋水仙碱具有抗炎及抗纤维化作用,一些例数较少的临床资料显示在酒精性 244,245 ,然而,系统荟萃分析 肝硬化病人系列肝活检提示秋水仙碱可改善纤维化 循证收集的 15 篇 1714 例病人的随机资料, 病人包括酒精性纤维化, 酒精性肝炎, 246 和/或酒精性肝硬化,以及病毒诱导或不明原因的纤维化和/或肝硬化 ,显示在 总体死亡率,肝脏相关死亡率,肝功能和病理上无治疗益处,相反,秋水仙碱治 疗有增长的不良反应风险。 新出现的资料提示在酒精性肝炎中肿瘤坏死因子介导的细胞凋亡起着一定 的作用,治疗针对这一细胞因子以抑制细胞凋亡可能有效 247,沙利度胺,米索前 列醇,脂联素和益生菌在初步报告中显示有抗细胞因子作用 248-251,虽然是有希 望的,但在有进一步疗效的证据获取之前,这些治疗不应考虑作为 ALD 和 AH 的常规治疗。 肝脏疾病并发症或肝脏病理上 PTU 与安慰剂比较并未显示出任何益处 239 3. 补充和替代医学治疗选择 在 ALD 中各种替代治疗选择被调查,水飞蓟素为奶蓟推测的活性成分,基于其抗 氧化性能推测有预防 ALD 作用,6 篇水飞蓟素在 ALD 中使用的已发表资料 252, 调查了其在恢复肝功能正常化和改善肝脏病理方面的疗效, 一项研究显示与安慰 253 剂比较可能有生存益处 ,然而,循证系统综述和荟萃分析 13 篇水飞蓟素在 ALD 和其它肝脏疾病使用的已发表资料,证实研究的总体的方法学质量是低的, 基于少数高质量的资料,推断奶蓟对酒精性肝脏疾病的病程没有显著的影响 254。 推荐意见 14. 丙硫氧嘧啶(PTU)和秋水仙碱不应用于 ALD 病人的治疗,S-腺苷 蛋氨酸 丙硫氧嘧啶(PTU) 病人的治疗, 腺苷 腺苷-L-蛋氨酸 (SAMe)仅用于临床试验中 (III, A 级). 仅 15.在急性或慢性酒精相关性肝脏疾病的治疗中使用补充和替代药物没有显示令 在急性或慢性酒精相关性肝脏疾病的治疗中使用补充和替代药物没有显示令 在急性或慢性酒精相关性肝脏疾病的治疗中使用补充和替代药物没有显示 人信服的益处,不应超出临床试验之外使用 人信服的益处,不应超出临床试验之外使用 (III, A 级). Ⅷ.ALD 的肝移植 在西方国家 ALD 是慢些肝脏疾病肝移植(LT)第 2 位常见的适应征 , 尽管如此, 但估计 256 多达 95%的与酒精有关的终末期肝脏疾病永远不会被正式地评估为肝移植候选人资格 , 这 归因于 ALD 为自身诱导的看法,和再饮酒及不依从可能,以及器官的短缺 。 257 戒酒 6 个月被推荐为最低的列入标准 ,在有近期酒精消费的病人,这段时间内 允许解决化学依赖问题,也考虑足够的临床改善使肝移植并不是必需的。固定的戒 258 酒期限的要求并不能精确地预测饮酒的肝移植候选人的进一步饮酒 ,尽管一些资 179 255 料显示 ALD 病人在肝移植的时候非常不舒服,并且有可能延长重症监护室停留 时间及增加血制品需要 259,但酒精相关或非酒精相关的肝移植接受者之间总体 生存率大体上是相似的 260。 酒精性肝脏疾病已行肝移植的病人在肝移植后很可能再饮酒 260,显示酒精 使用的后果对许多肝移植接受者是很小的, 因为酒精消费的数量是少的并且不常 发生,而且有少数可靠地资料支持这一观点。文献报道肝移植后 3-5 年再饮酒的 , 比例在 11%-49%之间(定义为肝移植后任何数量的酒精消费)179 261,然而, 一般而言,仅有一小部分因 ALD 已行肝移植的病人回复到大量饮酒或滥用酒精 256 ,仅有少数病人不随访和不依从治疗。有 ALD 的病人与无 ALD 的病人比较排 , 斥反应率相似 255 260。 仍未解决的一个重要问题是肝移植在酒精性肝炎病人中的角色, 其一般排除 257 在肝移植之外 ,一项回顾性病理分析移植肝脏的研究,显示叠加酒精性肝炎 并未使肝移植后结果恶化 262,活体供肝移植可利用性和扩展标准供肝移植有可能 增加这一问题的争论。 推荐意见 16.正如其它的失代偿肝脏疾病的病人,在仔细评估医疗和心理候选资格后,此 正如其它的失代偿肝脏疾病的病人, 正如其它的失代偿肝脏疾病的病人 在仔细评估医疗和心理候选资格后, 外这一评估应包括正式的评价长期戒酒的可能性 合适的继发于酒精性肝硬化 评价长期戒酒的可能性, 外这一评估应包括正式的评价长期戒酒的可能性,合适的继发于酒精性肝硬化 的终末期肝脏疾病病人应考虑肝移植 (I, B 级).

文档贡献者

wangsanger

贡献于2011-01-07

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