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AASLD丙型肝炎诊治指南_临床医学_医药卫生_专业资料

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AASLD丙型肝炎诊治指南_临床医学_医药卫生_专业资料。丙肝指南


1 AASLD 丙型肝炎诊治指南(2009 版) 背景 丙型肝炎病毒(HCV)是导致慢性肝脏疾病的主要原因之一,估计全球约 1.8 亿人感染。一些数据显示,未来 20 年内与 HCV 感染相关的死亡率(肝衰竭 及肝细胞癌导致的死亡)将继续增加,因此 HCV 感染已成为严重的公共卫生问 题。本文的目的在于有依据地为临床医生提供 HCV 感染的预防、诊断和治疗的 方法。解放军 302 医院肝病科孟繁平 检测和告知 检测 为及时发现并检测出 HCV 感染,最好的方法是对既往有过 HCV 病毒暴露 史的人群以及具有危险因素的特殊人群进行筛查。表 1 给出了应进行常规筛查 HCV 感染的人群。其中部分人群,如静脉注射毒品者或血友病患者中 HCV 感染 率很好(≈90%) ;而另一部分人群(如 1992 年前接受输血者)HCV 感染率为 中等水平(≈10%) ;而剩下的人群(纹身、和暴露于 HCV 感染的性伴侣者)获 得 HCV 感染的几率很低(1%~5%) 。 表 1 推荐进行 HCV 筛查的人群 近期或曾经应用静脉违禁药物者,包括仅应用一次者 HCV 感染的高危人群: HIV 感染患者 1987 年前接受凝血因子输入的血友病患者 曾进行血液透析者 不明原因转氨酶水平升高者 1992 年 7 月前接受输血或器官移植者,包括: 接受后期 HCV 感染检测为阳性供血者的输血 接受全血或成分输血者 2 接受器官移植者 HCV 感染者产下的婴儿 卫生保健、突发事件医学和公共安全工作者针刺损伤或粘膜暴露于 HCV 阳性的 血液者 HCV 感染者的性伴侣 《指南》推荐 1. 作为健康评估的一部分, 所有具有 HCV 感染高危行为的人群均应进行筛 查(I 类,B 级)。 2. 存在 HCV 感染危险因素的人群(见表 1)应进行相关检测以明确是否有 HCV 感染(I 类,B 级)。 告知 应向 HCV 感染者提供关于避免 HCV 传播的劝告。由于暴露于感染病毒的 血液是 HCV 传播的最根本方式,因此,应告知患者尽量避免其他人接触他们的 血液。 这一点对于静脉注射毒品者非常重要, 由于共用针头和其他被感染的器具, 静脉注射毒品已成为 HCV 传播的最主要途径。表 2 列出了切断 HCV 传播途径 的方法。 表 2 避免 HCV 传播的方法 1)劝告 HCV 感染者不能与他人共用牙刷和其他牙齿的和剃须用品,并应 小心覆盖出血伤口以免其他人接触感染者的血液。 2)停止静脉违禁药品应用。警告仍继续应用静脉毒品者避免使用或共用针 管、针头、水、棉签或其他随身用品,注射部位用新的酒精消毒,使用过的一次 性针管和针头收集于安全容器并统一处理 3)禁止 HCV 感染者捐献血液、人体器官、其他组织和精子。 4)告知 HCV 感染者性传播风险低,无需因感染本身改变性生活习惯。 《指南》推荐 3 3.应告知 HCV 感染患者避免 HCV 传播的途径和方法(见表 2) 类,C 级) (I 。 实验室检查 用于 HCV 感染的诊断和治疗的检测方法分为两类:1、血清学检测——HCV 特 异性抗体的检测(抗-HCV) ;2、分子检测——病毒核酸分子检测。这两种检测 结果与疾病的严重程度或预后无关。 血清学检测 抗-HCV 的检测可用于筛查和诊断 HCV 感染,可通过免疫方法自血清或血浆中 检测到。 目前应用的酶联免疫(EIA)法检测丙型肝炎患者的特异性可高于 99%。假阳性 多发生于丙型肝炎低流行地区人群的抗-HCV 检测。在免疫抑制的患者中,如 HIV 感染者、 实体器官移植受者、 低丙种球蛋白血症或者血液透析患者可出现抗 -HCV 假阴性。用第三代 EIA 的方法检测抗-HCV 的特异性很高,因此,不需要 用重组免疫印迹法(RIBA)验证。 分子检测 从前大家普遍认为定性检测方法的敏感度高于定量检测, 但随着实时定量聚合酶 链反应(PCR)及以转录为媒介的扩增(TMA)的检测方法的应用,定量检测 方法的敏感度可达到 10~15 IU/mL,因此无需进行 HCV RNA 的定性检测。以 上述范围为检测下限、敏感度高的定量检测方法可用于治疗期间疗效的监测。目 前应用的检测方法均具有很好的特异性,高达 98%~99%。1997 年世界卫生组 织首次建立起 HCV RNA 核酸检测技术和国际单位, 现在以国际单位报告数据结 果的方式较病毒拷贝数更为常用。为了达到疗效监测的目的,治疗前后应用相同 的实验室检测方法很重要。 HCV 基因分型 4 基因分型对于丙型肝炎流行病学的研究具有重要作用, 同时有助于对治疗应答情 况的预测和疗程的优化。根据病毒基因序列的差异,丙型肝炎病毒至少被分为 6 个主要基因型(基因 1~6 型) 。目前 HCV 的基因分型是通过对 5’-非编码区序 列检测的方法实现的,错误分型率很低(<3%) ,混合基因型的出现少见。偶可 出现样本无法分型情况(<5%) 。 急性和慢性 HCV 感染的诊断以及对检测结果意义的说明 诊断急性或慢性 HCV 感染时,涉及到两个检测指标——血清抗 HCV 和 HCV RNA 水平。 HCV RNA 定量从病毒水平为丙型肝炎的治疗提供重要信息, 因此推 荐使用敏感度高的定量方法检测血清 HCV RNA 水平。 急性和慢性 HCV 感染的鉴别依赖于不同的临床表现:是否有黄疸出现,既往是 否有 ALT 升高的病史以及异常持续的时间等等。急性暴露后 2 周,即可检测到 血清 HCV RNA, 而抗-HCV 在暴露 8-12 周前通常检测不到。 HCV 感染的这两个 指标可出现相互转换,需要进行认真分析以明确其诊断意义(见表 3) 。 表 3 HCV 检测指标的意义 抗-HCV HCV RNA 意义 + + 结合临床情况考虑急性或慢性 HCV + - HCV 痊愈或急性感染后低病毒血症期 - + 早期急性 HCV 感染、慢性 HCV 感染免疫抑制状态或 HCV RNA 假阳性 - - 非 HCV 感染 1、HCV RNA 及抗-HCV 均为阳性并伴近期 ALT 升高存在以下三种可能:①结 合近期高危暴露史诊为急性 HCV 感染;②慢性 HCV 感染急性加重;③合并其 他病原导致急性肝炎的慢性 HCV 感染。 2、抗 HCV 阳性而 HCV RNA 阴性提示:①HCV 感染痊愈;②急性 HCV 感染后 HCV RNA 的清除期;③假阳性或假阴性结果;建议 4~6 个月后再行 HCV RNA 5 检测以明确。 3、 HCV 阴性而 HCV RNA 阳性, 抗 提示为抗体产生之前的急性感染早期或免疫 抑制患者慢性 HCV 感染, 也有可能为 HCV RNA 假阳性结果, 建议 4~6 个月后 复查抗 HCV 和 HCV RNA。 4、患者 ALT 升高而抗 HCV 及 HCV RNA 均为阴性,考虑可除外急性或慢性丙 型肝炎诊断。推荐 4~6 个月后复查抗-HCV 以进一步明确。 《指南》推荐 4.可疑急性或慢性 HCV 感染的患者应首先检测抗-HCV(I 类,B 级) 。 5.出现下列情况时应进行 HCV RNA 检测: a)抗-HCV 检测阳性的患者(I 类,B 级) b)考虑进行抗病毒治疗的患者,应选择敏感的定量检测方法(I 类,A 级) c)抗-HCV 阴性的免疫受损患者,合并不明原因肝脏疾病或怀疑 HCV 感染者(I 类,B 级) 6.HCV 感染的患者在进行以干扰素为基础的治疗之前必须进行 HCV 基因分型, 以协助制定个性化治疗方案,选择合适的药物剂量和疗程并评估预后。 类,A (I 级) 肝活检和肝纤维化的无创检测指标 肝活检的主要作用表现为以下 3 点:①帮助了解肝脏损伤程度;②鉴别肝脏损伤 的病理特点以指导治疗;③及时发现晚期肝纤维化或肝硬化,对监测肝细胞癌 (HCC)和(或)筛选血管扩张的发生具有重要意义。肝活检可对肝损伤程度进 行分期、分级病理诊断,并且根据得到的肝脏病理特点可推测肝脏损伤的进展方 向。肝脏损伤的分级定义了坏死性炎症的活动程度,分期则用于评估肝纤维化的 程度及肝硬化的出现。目前几个常用的评分系统包括法国的 METAVIR 标准; Batts-Ludwig 标准, 国际肝脏研究协会 (IASL)标准及 Ishak 评分系统(见表 4) 。 常见的可能影响疾病进展并抑制对治疗应答的两个因素为肝细胞脂肪变性和肝 细胞含铁量过剩。这两种病理特点的出现并不妨碍丙型肝炎的初治,但可提供更 6 多关于治疗应答情况的信息。 肝活检被广泛视为定义肝脏损伤情况的“金标准” ,但由于该检查为有创操作, 存在风险(如疼痛、出血和其他脏器穿孔等) ;并需要专家组给出组织学诊断, 增加医疗费用等;因此,存在一定的局限性。 目前,专家正在寻找能够反映肝纤维化程度的无创血清学标志物。但这些血清学 指标只有利于评价肝纤维化的两个极端情况——轻微纤维化和肝硬化, 对于评价 处于中间阶段的纤维化或追踪肝纤维化进展的意义不大。 近年来新出现了利用超 声和低频弹性波来检测肝脏弹性的肝纤维化无创诊断方法——瞬时弹性成像 (Fibroscan) 。由于该方法尚未被 FDA 批准,且在肥胖患者中,该方法诊断纤维 化的成功率低。此外,有证据表明,坏死炎症活动性高的急性病毒性肝炎患者, 即使没有纤维化, 瞬时弹性成像评分也会增高。 因此, 该方法尚不能替代肝活检。 表 4 组织学分期评分系统的比较 分期 IASL Batts-Ludwig Metavir Ishak 0 无纤维化 无纤维化 无纤维化 无纤维化 1 轻度纤维化 汇管区纤维化扩大 汇管区纤维化扩大 部分汇管区纤维化扩大± 小的纤维间隔形成 2 中度肝纤维化 偶见桥接结构和纤维间隔形成 汇管区纤维间隔形成 广泛汇管 区纤维化扩大±小的纤维间隔形成 3 重度肝纤维化 大量桥接结构和纤维间隔形成 小叶中心纤维间隔形成 广泛汇 管区纤维化扩大并偶见汇管间桥接结构 4 肝硬化 肝硬化 肝硬化 广泛汇管区纤维化扩大及明显的桥接结构(汇管区间 及汇管区与小叶中心之间) 5 明显的桥接纤维化并偶见结节(不完全肝硬化) 6 肝硬化 7 由于 80%HCV 基因 2 和 3 型感染的患者对标准治疗能够达到持续病毒学应答 (SVR) ,因此肝脏活检可不作为必检项目。对于那些 SVR 可达到近 50%的高加 索人种和 SVR 达 30%的非洲人种,是否应该进行肝活检仍有争议。对于少见的 基因分型(4~6 型)患者是否该进行肝活检仍没有定论。 《指南》推荐 7.慢性 HCV 感染的患者,希望了解肝纤维化分期以评估预后或为进一步指导治 疗的患者可考虑进行肝活检(Ⅱa 类,B 级) 。 8.目前已出现无创检测指标,可能帮助判断 HCV 感染患者是否出现晚期肝纤维 化,但并不能在临床实践中代替肝活检的作为常规检查(Ⅱb 类,C 级) 。 HCV 感染的初治 治疗患者的选择 丙型肝炎自然病史相关研究显示 55%~85%急性丙型肝炎患者将转为慢性感染。 与年龄更大的急性 HCV 感染的患者相比,婴幼儿及年轻女性感染后自发病毒清 除率更高。25 到 30 岁之间感染的患者,进展为肝硬化的危险为 5%~25%。一 项随访 20~30 年的前瞻性研究结果提示,年轻女性和儿童时期感染 HCV 发生 肝硬化的可能较小(1%~3%) 。高龄、肥胖、免疫抑制(如合并 HIV 感染)及 每日饮酒达 50g 以上均可促进肝硬化的发生。一旦发生 HCV 相关的肝硬化,10 年发展成为失代偿肝病的可能为 30%,肝细胞癌年发生率为 1%~3%。 目前,主要根据肝活检病理结果应用经验证的评分系统(如 Ishak, IASL, Metavir 或者 Batts-Ludwig 评分系统)进行肝纤维化程度的评估,从而了解肝脏损害程 度进展的风险。没有或轻微肝纤维化的患者(Ishak 0~2 期; Metavir、 IASL 和 Batts-Ludwig 0~1 期)10~20 年后发生肝脏并发症或肝脏导致死亡的风险较低, 但是,桥接纤维化(如 Metavir 3 期)的出现则是肝脏损害进展为肝硬化的预兆。 因此,一旦发现该病理变化则建议进行治疗。 8 HCV 感染还可以引起包括 2、3 型冷球蛋白血症在内的肝外病变。若出现有症状 的冷球蛋白血症,则无论肝脏损伤分期结果如何均应进行抗病毒治疗。 治疗目标及结局 HCV 感染治疗的目标为阻止 HCV 感染相关的并发症和死亡发生。 由于慢性 HCV 感染进展缓慢,不易证明阻止疾病进展的治疗疗效。因此,以病毒学参数代替临 床终点对治疗应答情况进行评估。短期结局以生化学(血清 ALT 水平正常化) 、 病毒学(以灵敏的 PCR 方法检测血清 HCV RNA 转阴)及组织学(坏死性炎症 评分增加<2 分并且纤维化程度无恶化)等相关指标评价。 治疗过程中可能出现几种病毒学应答情况: (1)持续病毒学应答(SVR) :治疗结束至随访 24 周时以灵敏的 PCR 方法检测 血清 HCV RNA 为阴性(见表 5 和图 1) ,即达到“病毒学治愈” ,这是最重要的 治疗目标。尽管如此,数年后仍可进展为肝细胞癌,特别是在达到 SVR 时已存 在肝硬化的患者。 (2)治疗终点应答(ETR) :在 24 周或 48 周治疗结束时 HCV RNA 为阴性。 (3)快速病毒学应答(RVR) :治疗 4 周时血清 HCV RNA 水平低于 50 IU/mL 的检测下限,是能达到 SVR 的良好预测因素。 (4)早期病毒学应答(EVR) :治疗 12 周时血清 HCV RNA 转阴,或定量检测 降低 2 个对数级(Log)以上。未能达到 EVR 是不能获得 SVR 的良好阴性预测指 标。 (5)病毒学突破(breakthrough) :治疗期间曾有 HCV RNA 载量降低或阴转, 但尚未停药即出现 HCV RNA 载量上升或阳转。 (6)复发(relapse) :指治疗结束时 HCV RNA 为阴性,但停药后 HCV RNA 又 转为阳性。 (7) 无应答 (NR) 治疗 24 周后血清 HCV RNA 水平降低未达 2 个对数级(Log)。 : 其中,HCV RNA 水平下降 2 个对数级(Log)以上,但始终未能转阴称为部分无 9 应答者。 慢性丙型肝炎的优化治疗:聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林 目前慢性丙型肝炎的推荐治疗方法为联合应用聚乙二醇化干扰素-α与利巴韦 林。三个关键性随机临床试验的结果证明,聚乙二醇化干扰素-α与利巴韦林联 合应用优于普通干扰素和利巴韦林联合疗法。这三个实验给出了治疗相关的建 议,包括合适的药物剂量、疗程的优化以及基因 1 型和基因 2、3 型患者的个体 化治疗方案。 表 5 治疗期间病毒学应答种类及定义 病毒学应答 定义 临床应用 快速病毒学应答(RVR) 治疗 4 周时定量检测血清 HCV RNA 阴性 可缩短基因 2 和 3 型患者或低病毒载量的基因 1 型患者疗程 早期病毒学应答 (EVR) 定量检测血清 HCV RNA 降低 2 个对数级(Log)以上 (部 分 EVR)或治疗 12 周时转阴(完全 EVR)。 SVR 阴性预测因子 治疗终点应答(ETR) 在 24 周或 48 周治疗结束时 HCV RNA 为阴性 持续病毒学应答 (SVR) 治疗结束至随访 24 周时检测血清 HCV RNA 为阴性 长 期对治疗产生应答的最佳预测因子 病毒学突破 治疗期间再次出现 HCV RNA 阳转 复发 治疗结束后再次出现 HCV RNA 阳转 无应答 治疗 24 周后未能清除血清 HCV RNA 完全无应答 治疗 24 周后血清 HCV RNA 水平降低未达 2 个对数级(Log) 部分无应答 HCV RNA 水平下降 2 个对数级(Log)以上,但始终未能转阴 目前有两种聚乙二醇化干扰素被许可应用,一种是聚乙二醇化干扰素α-2b 是一 个 12 kd 大小的线性聚乙二醇(PEG)共价连接于普通干扰素α-2b 分子上构成 的; 聚乙二醇化干扰素α-2a 是一个 40 kd 分支 PEG 共价连接到普通干扰素α-2a 分子上构成的。这两种不同形式的聚乙二醇化干扰素剂量不同。 10 聚乙二醇化干扰素α-2b 的最佳剂量为按体重给药,每周 1.5 μg/kg。早期注册 临床试验推荐联合利巴韦林用量为 800 mg/天。而后来的试验研究显示,HCV 基 因 1 型患者联合利巴韦林按体重给药疗效更好:①体重<65 kg 者,800 mg/d; ②65 kg<体重<85 kg 者,1000 mg/d;③85 kg<体重<105 kg 者,1200 mg/d; ④105 kg<体重<125 kg 者,1400 mg/d。 聚乙二醇化干扰素α-2a 使用剂量为每周 180 μg,皮下注射给药,联合利巴韦 林 1000 mg/d(体重≤75 kg)或 1200 mg/d(体重>75 kg) 。注册临床试验强调 了利巴韦林的两个重要作用,一是能够促进 ETR,更重要的是,与聚乙二醇化 干扰素单药治疗相比,能够明显降低复发率。 第三个关键性随机试验根据病毒基因型给出了优化疗程的建议。 根据试验结果制 定疗程如下:HCV 基因 1 型患者,应联合聚乙二醇化干扰素α-2a 及按体重给药 的利巴韦林治疗 48 周; HCV 基因 2 和 3 型患者, 应联合聚乙二醇化干扰素α-2a 及低剂量利巴韦林(800 mg/d)治疗 24 周。 关于 HCV 基因 4 型患者的治疗,6 个随机临床试验的荟萃分析结果显示联合聚 乙二醇化干扰素和按公斤体重给药的利巴韦林治疗 48 周为最佳治疗方案。而另 外一个随机临床试验建议联合聚乙二醇化干扰素α-2b 和固定剂量的利巴韦林 (10.6mg/kg/d)治疗 36 周,可明显提高 EVR 的出现率,但这一试验结果仍有待 进一步证实。由于全世界 HCV 基因 5 和 6 型病例数有限,因此在临床试验中并 未提到这部分患者聚乙二醇化干扰素和利巴韦林的治疗。最近,一项关于 HCV 基因 6 型患者治疗的回顾性研究显示, 应用聚乙二醇化干扰素α和利巴韦林治疗 48 周有效,而 24 周更佳。而用于 HCV 基因 5 型感染的患者治疗药物剂量和疗 程推荐的数据不足。 目前治疗的难点在于需要提高下列患者的 SVR 率: ①基因 1 型 HCV 感染且高病 毒载量的患者;②HCV 感染的非洲裔患者;③应用目前被认可的治疗方法未能 达到 SVR 的患者。 11 治疗前预测应答效果的因素 治疗前对于应答效果的预测因素可以帮助患者了解其出现 SVR 的可能性。通过 对不同临床试验数据的多元化分析发现了两个 SVR 的预测因素:病毒基因型和 治疗前病毒载量。 非基因 1 型 (绝大多数为基因 2 和 3 型) 和病毒载量<600,000 IU/mL 的患者 SVR 率更高。还有一些报道认为下列基线特征更易对治疗产生良 好应答: 每周 1.5 μg/kg 聚乙二醇化干扰素和>10.6 mg/kg 剂量的利巴韦林用量; 女性;年龄小于 40 岁,非非洲裔;低体重(≤75kg) ;无胰岛素抵抗;ALT 水平 升高(高于正常上线 3 倍) ;肝活检结果显示无桥接纤维化或肝硬化。 病毒动力学特征 监测血清病毒清除率有利于对治疗应答情况的预测,并可协助优化疗程。因此我 们根据患者的病毒动力学特征制定个体化治疗方案, 可以缩短聚乙二醇化干扰素 和利巴韦林治疗的疗程,一定程度上减少副作用并节省医疗资源。 早期病毒学应答(EVR) EVR 具有良好的阴性预测价值,未出现 EVR 的绝大多数患者最终均出现无应答 情况。两个多中心回顾性临床试验结果显示,97%~100%未取得 EVR 的基因 1 型初治患者均未能取得 SVR。因此未取得 EVR 的患者可于早期停止治疗。相反 的,由于仅有 65%~72%的患者取得 EVR 的患者最终达到 SVR,因此 EVR 并 不是 SVR 出现的准确预测因素。而与不完全 EVR(治疗 12 周时 HCV RNA 水 平下降 2log 但并未转阴)相比,完全 EVR(治疗 12 周时 HCV RNA 转阴)是更 好的 SVR 阳性预测因素。 快速病毒学应答(RVR) RVR 是更早预测治疗效果的预测因素。无论何种基因型和治疗方案,取得 RVR 是出现 SVR 的良好的阳性预测因素。 但是仅有 15%的 HCV 基因 1 型患者和 66% 的基因 2 和 3 型的患者能够达到 RVR。一项关于 RVR 预测价值的回顾性研究显 12 示,应用聚乙二醇化干扰素α-2a 治疗的 HCV 基因 1 型患者,若取得 RVR,则达 到 SVR 的可能性为 91%;若取得完全性 EVR,则达到 SVR 的可能性为 75%; 若在治疗 24 周时 HCV RNA 转阴,则最终达到 SVR 的可能性为 45%。 由于血清内病毒的快速清除, 达到 RVR 的患者可以缩短疗程。 相反的, 由于 RVR 的阴性预测价值不大,因此,未达到 RVR 并不能作为停止治疗的依据。 基因 1 型患者 RVR 的应用 两项研究表明,达到 RVR 的 HCV 基因 1 型患者可将疗程由 48 周缩短为 24 周。 一项临床试验对联合聚乙二醇化干扰素α-2a 和固定剂量或按公斤体重给药的利 巴韦林治疗 24 周和 48 周的患者进行调查。 全部患者中, 24%治疗 24 周的基因 1 型患者达到了 RVR,其中 89%的患者最终获得 SVR,而未取得 RVR 的患者中 19%获得 SVR。 治疗 48 周的结果与此类似。 研究发现低载量 HCV RNA (≤200,000 IU/mL)及 HCV 基因 1b 亚型为获得 RVR 的良好预测因素。另有一关于低病毒 载量(<600,000 IU/mL)的 HCV 基因 1 型患者的研究,这些患者联合应用聚乙 二醇化干扰素α-2b(每周 1.5 μg/kg)及不同剂量的利巴韦林(800~1400mg) , 治疗 24 周的结果显示:SVR 出现率为 50%,其中获得 RVR 的患者占 49%,获 得 SVR 的患者比例为 89%。而未达到 RVR 的患者仅有 20%获得 SVR。综合上 述结果,建议获得 RVR 的 HCV 基因 1 型患者可以 24 周为治疗疗程。 基因 2 和 3 型患者 RVR 的应用 依据 4 个临床试验结果,由于治疗 12~16 周的 SVR 率(62%~94%)与治疗 24 周的 SVR 率(70%~95%)相比无明显差异。因此,建议获得 RVR 的基因 2 和 3 型患者可将疗程缩短到 12~16 周。但缩短疗程的方案存在复发率升高的问题, 治疗 24 周复发率在 3%~13%, 而治疗 12~16 周复发率为 24 周 2 倍以上: 10%~ 30%。复发的患者再次经过标准的 24 周治疗后绝大多数仍可达到 SVR。这 4 个 临床试验结果显示基因 2 型、低 HCV RNA 载量(≤800,000 IU/mL)和无桥接 纤维化或肝硬化出现为 SVR 的良好预测因素。未达到 RVR 的基因 2 和 3 型(绝 13 大多数为基因 3 型、高病毒载量和桥接纤维化或肝硬化患者)患者治疗 24 周最 终的 SVR 率很低,这些患者可能通过延长疗程改善疗效,但目前尚无明确预期 价值。 而最近一项关于基因 2 和 3 型患者的多国多中心临床试验得出的结果却和 上述试验结果不同。患者随机分为应用聚乙二醇化干扰素α-2a(每周 180μg) 及利巴韦林(800mg/d)治疗 16 周或 24 周。试验结果提示治疗 24 周患者 SVR 率为 76%,治疗 16 周的 SVR 率为 65%,前者疗效更为明显(p<0.001) 。即使 达到 RVR 的不同疗程患者获得 SVR 率也存在差异(分别为 85%和 79%) 。能够 解释上述不同试验结果的一个因素可能为后者应用了固定剂量的利巴韦林 (800mg) ,而其他试验利巴韦林均是按照公斤体重给药的。 因此, 计划治疗 24 周的基因 2 和 3 型患者若达到 RVR 可将疗程减至 12 和 16 周。 但要告知患者该方案可能会增加复发率,一旦复发则建议治疗 24 周或 48 周。 HCV 基因 3 型的高病毒载量患者较基因 2 型或基因 3 型低病毒载量的患者应答 率低,因此,建议前者延长疗程。关于难治性 HCV 感染人群(包括非洲裔、肝 硬化和 HIV 重叠感染的患者)并无相关数据报道,因此上述疗程制定方案并不 适于这些人群。 基因 4 型患者 RVR 的应用 我们同样对 HCV 基因 4 型的患者 RVR 对疗效的预测作用进行了研究。 这些患者 联合应用聚乙二醇化干扰素α-2b(每周 1.5μg/kg)和利巴韦林(10.6mg/kg/d) 治疗,根据应答情况不同制定不同的疗程:达到 RVR 者治疗 24 周;达到 cEVR 者治疗 36 周; 病毒清除超过 12 周者治疗 48 周。 结果显示获得 RVR 的患者 SVR 率为 86%,获得 cEVR 的患者为 76%,12 周后病毒转阴的患者 SVR 率为 56%, 而治疗 48 周患者 SVR 率为 58%。这些试验结果显示获得 RVR 的基因 4 型患者 可以缩短疗程。 增加药量和延长疗程的作用 14 提高难治性患者的 SVR 率的方法包括增加聚乙二醇化干扰素和/或利巴韦林的剂 量,或者延长治疗疗程。研究表明,大剂量干扰素诱导方案的效果并不理想。 一项临床试验比较不同剂量聚乙二醇化干扰素α-2b 的疗效 (大剂量为每周 3 μ g/kg 治疗 1 周,后每周 1.5 μg/kg 治疗 3 周,每周 1μg/kg 治疗 44 周;小剂量 为每周 0.5 μg/kg) 。结果显示大剂量组治疗 4 周时病毒清除率为 22%,而小剂 量组仅为 7%。虽然大剂量方案更快地达到了病毒清除作用,但是不同剂量组在 治疗终点时 HCV RNA 清除率分别为 71%和 61.5%,无明显差异。很遗憾,目前 尚无这部分患者关于 SVR 的相关数据。 我们对 10 名基因 1 型病毒载量>800,000 IU/mL 的患者进行了大剂量利巴韦林 (1600~3600 mg 每天)和标准剂量的干扰素联合应用的领航试验,以评价了大 剂量利巴韦林对持续病毒学应答 (SVR) 的影响。 虽然 SVR 率明显提高 (达 90%) , 但所有患者均发生了严重贫血,需要应用生长因子或输血。 有两个临床试验对延迟病毒学应答(在治疗 12~24 周间达到清除 HCV RNA) 的初治患者延长疗程的疗效进行了评估。试验将 12 周时未达到 HCV RNA 清除 的患者随机分为治疗 48 周或 72 周。 结果显示将疗程延长至 72 周可使 SVR 率由 18%提高至 38%,另一研究这一数字由 17%提高至 29%。SVR 的提高考虑为延 长疗程后复发率降低有关。另一项研究证明,未获得 RVR 的患者将疗程从 48 周 延至 72 周也可以提高 SVR 率(由 32%提高至 45%) 。因此,对于病毒学应答延 迟或没有获得快速病毒学应答(RVR)的患者,将疗程从 48 周延至 72 周,可以 提高 SVR 率。 不良反应 几乎所有联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗的患者在治疗期间均发生一种 或更多的不良反应。不良反应是导致患者减药或完全停药的主要原因。注册试验 结果显示,联合应用聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗的患者中,10%~14% 15 的患者因为不良反应而不得不停止治疗。 最主要的不良反应为流感样副作用和精 神症状。如半数以上患者会出现乏力、头痛、发热和寒颤;22%~31%患者会出 现抑郁、躁狂和失眠等精神症状。 实验室检查异常时最主要的减药原因。这其中中性粒细胞减少症是最常见的(中 性粒细胞绝对计数[ANC]<1500/mm3) 。两个大型Ⅲ期临床试验结果显示 18%到 20%的患者发生中性粒细胞减少症。其中 ANC<750/mm3 的患者将药量减半, ANC<500/mm3 者则停药。严重中性粒细胞减少症(ANC<500/mm3)的发生 率为 4%。尽管中性粒细胞计数有所下降,但严重感染并不常见,且除晚期肝硬 化患者外很少需要应用粒细胞集落刺激因子治疗。此外,近三分之一的患者出现 贫血,在 6~8 周时最为严重。上述Ⅲ期临床试验数据显示 9%~15%的患者因贫 血(血红蛋白水平<10g/dL)而将药物减量。促红细胞生成素及促红细胞生成刺 激蛋白等生长因子可用于治疗贫血。 但是生长因子消耗医疗经费为慢性丙型肝炎 治疗的 2 倍。这些生长因子通常情况下是比较安全的,但也可能与严重副作用的 发生相关,包括心脏和血栓事件、单纯红细胞再生障碍、某些癌症的进展、甚至 死亡。 目前一项关于血小板受体生成素激动剂的报道,可在治疗第 12 周用于基础血小 板减低(20,000 to 70,000 /mm3)的患者,但是否被准许应用于治疗的整个疗程 仍有待评估。 神经精神方面的副作用包括抑郁、焦虑、失眠、情绪失常、胡言乱语、自杀或杀 人倾向等。治疗前的情绪异常和焦虑症状是出现抑郁症的危险因素。女性、抑郁 症病史和大剂量干扰素治疗也被认为是危险因素,但目前尚不肯定。 干扰素相关的抑郁症由两方面主要症状组成。一方面以抑郁为特征性,主要表现 为情绪异常、焦虑、认知障碍;另一方面以植物神经系统症状,表现为乏力、厌 食、疼痛和精神运动迟缓。5-HT 能抗抑郁药对抑郁症状明显有效,但对植物神 经系统症状则无明显作用。 这类症状应用调节儿茶酚胺功能的药物治疗可能更加 16 有效。选择药物时需注意药物间相互作用、肝功能情况和药物的肝毒性以及其他 的不良反应。应咨询并随诊于精神病医师。 聚乙二醇化干扰素可能引起自身免疫功能的紊乱, 如自身免疫性甲状腺炎或者使 基础自身免疫性疾病恶化。 因此, 治疗前自身免疫系统异常为治疗的相对禁忌症。 其中一个治疗难点为,慢性丙型肝炎感染出现先天性自身免疫性肝炎的特征时 (如抗核抗体阳性)的鉴别诊断。若为慢性 HCV 感染则应进行抗病毒治疗;但 若为非丙型肝炎相关的自身免疫性肝炎合并 HCV 感染则应使用自身免疫抑制剂 治疗。既往自身免疫性肝炎病史、其他免疫系统异常的出现、特异性 HLA 特征 以及肝活检都能够帮助上述两种情况的鉴别。建议这部分开始治疗的 HCV 感染 患者进行密切的监测。 利巴韦林最常见的副作用为溶血性贫血。此外,由于利巴韦林经肾脏清除,因此 患有肾脏疾病或肾功能衰竭的患者应慎用。 利巴韦林其他的副作用还包括轻度里 靶细胞减少症、高尿酸血症、瘙痒、皮疹、咳嗽和鼻堵。动物实验报道利巴韦林 可导致胎儿死亡和畸形, 因此使用利巴韦林的患者在治疗期间和之后 6 个月应采 取避孕措施。 对患者和提供健康服务的医师进行治疗药物副作用及其控制方法的 教育,是完整治疗的组成部分,并且对治疗最终取得成功起到重要作用。 治疗患者的选择 目前关于慢性 HCV 感染治疗人群选择的相关数据均来自随机注册临床试验。但 这些试验通常受到严格的排除标准的限制, 因此并不能反应出需要治疗的全体人 群。关于同时患有肾脏疾病、抑郁症和药物成瘾、儿童和重叠 HIV 感染的 HCV 患者的相关数据还很匮乏。在选择治疗人群时最重要的是要衡量治疗的利弊(见 表 6、7、8) 。需要强调的是,推荐治疗的患者只是我们的建议,并不是死板的 规定,可根据具体情况适当调整。 17 表 6 适应症 年龄≥18 岁 血清 HCV RNA 阳性 肝活检提示慢性肝脏炎症和明显肝纤维化(桥接或更为严重的肝纤维化) 代偿性肝脏疾病(血清总胆红素<1.5 g/dL;INR 1.5;血清白蛋白>3.4g/dL;血 小板计数>75000/mm3)并且无肝脏失代偿情况(肝性脑病或腹水)发生 血液及生化指标满足下列条件:男性 Hb≥13 g/dL;女性 Hb≥12 g/dL;中性粒 细胞计数≥1500/mm3;血肌酐<1.5 mg/dL 有治疗意愿并能够坚持完成治疗要求 无治疗禁忌症(见表 8) 表 7 需个体化方案治疗 首次治疗失败(无应答或复发) 毒品或酒精成瘾但愿意进行戒断者(至少需戒断 6 个月) 肝活检提示轻度或无肝纤维化 急性丙型肝炎 合并 HIV 感染 年龄<18 岁 慢性肾脏疾病(无论是否需要血液透析) 失代偿肝硬化 肝移植受者 表 8 禁忌症 患有严重的未得到控制的抑郁症 实体器官移植(肾脏、心脏或肺) 自身免疫性肝炎或患有其他可因聚乙二醇化干扰素和利巴韦林的使用而导致恶 化的自身免疫性疾病 未治疗的甲状腺疾病 孕妇或不愿进行避孕者 合并严重的内科疾病,如严重的高血压、心功能衰竭、严重的冠心病、未得到控 18 制的糖尿病及慢性阻塞性肺病 小于 2 岁 对 HCV 感染治疗的药物过敏 治疗前评估以及治疗期间与治疗后的监测 我们可以在治疗前应评估出现冠心病的风险以控制基础内科疾病, 如未得到控制 的糖尿病和高血压。此外,还应在治疗前通过自评量表和医师评定量表来筛选所 有患者的抑郁症状。 患者在治疗期间应监测对治疗的应答情况以及药物副作用。合理的监测时间如 下:治疗前 12 周每月随诊一次;之后每 8~12 周随诊一次直到治疗结束。每次 随正都应了解患者是否出现药物副作用和抑郁症状,并应教育患者坚持治疗。实 验室检查监测指标包括全血细胞计数、血肌酐、ALT 水平,并在第 4、12、24 周、之后每 4~12 周以及治疗结束后 24 周检测 HCV RNA 水平。治疗期间还应 每 12 周监测甲状腺功能。 获得 SVR 的患者在肝组织学上和临床结局将有所改善。 但已出现肝硬化的患者, 尽管获得 SVR 仍存在短期内(5 年)发生肝脏失代偿、肝细胞癌甚至死亡的风 险。因此,治疗结束后仍应该继续定期筛查 HCC。而获得 SVR 的患者治疗后的 肝活检无明显意义。 《指南》推荐 9.治疗与否应根据下列情况制定个体化决策,包括肝脏损害严重程度、出现严重 副作用的风险、治疗后产生应答的可能性、合并基础疾病的情况以及患者治疗前 的准备情况等(IIa 类,C 级) 。 10.肝组织学检查为桥接纤维化或代偿期肝硬化的无禁忌症的患者应进行治疗(I 类,B 级) 。 11.慢性 HCV 感染的最佳治疗方法为联合应用聚乙二醇化干扰素α及利巴韦林 (I 类,A 级) 。 12.应在治疗前或开始时以及治疗 12 周时采用高度敏感定量的检测方法监测 19 HCV RNA 水平(I 类,A 级) 。 ? HCV 基因 1 和 4 型感染的患者 13.疗程为 48 周。治疗药物剂量如下:聚乙二醇化干扰素α-2a 每周 180 μg,皮 下给药,联合利巴韦林剂量为 1000 mg /d(体重≤75 kg)或 1200 mg/d(体重> 75 kg) ;或者,聚乙二醇化干扰素α-2b 每周 1.5 μg/kg,皮下给药,联合利巴 韦林剂量为 800 mg/d 体重<65 kg) 1000 mg/d 65 kg<体重<85 kg) 1200 mg/d ( 、 ( 、 (85 kg<体重<105 kg)或者 1400 mg/d (体重>105 kg) 类,A 级) (I 。 14.未取得早期病毒学应答(EVR;治疗 12 周时 HCV RNA 下降≥2log)的患者 可考虑停止治疗(I 类,A 级) 。 15.未取得完全 EVR(治疗 12 周时 HCV RNA 转阴)的患者应在 24 周时再次治 疗,若 HCV RNA 仍未阳性则应停止治疗。 (在治疗 12~24 周之间 HCV RNA 转阴) , 16.HCV 基因 1 型延迟病毒清除的患者 可考虑将疗程延长至 72 周。 (IIa 类,B 级) 17.疗程自 48 周延长至 72 周的基因 1 型患者,若治疗结束时应用敏感定量的方 法检测 HCV RNA 为阴性,则应在 24 周后复查 HCV RNA 水平仪评价持续病毒 学应答(SVR;治疗停止后 24 周 HCV RNA 为阴性。 )情况(I 类,A 级) 。 HCV 基因 2 和 3 型感染的患者 18.联合应用聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗,疗程为 24 周,利巴韦林剂量 为 800mg/d(I 类,A 级) 。 19.治疗 24 时 HCV RNA 为阴性的患者,应在治疗结束 24 周后复查以评估 SVR 情况(I 类,A 级) 。 20.取得 SVR 的丙型肝炎肝硬化患者,无论何种基因型,每 6~12 个月均应监测 发展为 HCC 的风险(IIa 类,C 级) 。 治疗应答失败患者的再次治疗 治疗失败与初始应答情况、初始治疗强度以及感染宿主的病毒情况相关。20%~ 50%联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林的患者能够获得 SVR。 而治疗失败包括无 应答、病毒学突破及复发几种情况。依从性差和不恰当的减量会降低应答率。诱 导产生聚乙二醇化干扰素抗体的情况罕见。 无应答 20 近 30%联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗的患者并不能清除血清中的病毒。 而应用相同的方案重复治疗获得 SVR 的几率<5%,因此并不推荐。也没有明确 证据显示更换聚乙二醇化干扰素种类有效。一些关于继续治疗对延迟、阻止肝硬 化和/或肝脏失代偿发生作用的临床试验正在进行或已经完成。其中一项称作 HALT-C 的临床试验结果显示,虽然治疗组血清 ALT 水平、HCV RNA 水平及肝 脏坏死性炎症情况明显减低,具有统计学意义,但是临床失代偿肝病和进展为肝 硬化的发生率在治疗组和非治疗组分别为 34.1%和 33.8%, 并无显著差异。 因此, 并不推荐对常规疗程治疗无应答的桥接肝纤维化和肝硬化的慢性丙型肝炎患者, 继续持续低剂量聚乙二醇化干扰素治疗。 建议对聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治 疗无应答的晚期肝硬化患者,根据 AASLD 指南推荐定期筛查 HCC 和血管静脉曲 张, 并进行肝移植的评估。 而轻微纤维化 (Metavir 和 IASL 评分≤1 或 Batts-Ludwig 和 Ishak 评分≤2)的患者可不治疗而定期监测疾病进展情况。 对于普通干扰素联合或不联合利巴韦林治疗无应答的患者重复应用聚乙二醇化 干扰素α-2a 或 2b 治疗的临床试验结果显示,之前应用干扰素单药治疗的患者 SVR 率明显提高(由 20%提高到 40%) ,而对联合利巴韦林治疗无应答者重复治 疗 SVR 率无明显提高 (8%提高到 10%) 其中非 HCV 基因 1 型、 。 基线 HCV RNA 水平低、肝纤维化程度轻、高加索人中和之前使用干扰素单药治疗的患者更容易 获得 SVR。 复发 病毒学突破多发生在治疗 12 周内和后期复发时。病毒学复发的患者应用相同方 案重复治疗仍能产生应答,但有可能会再次复发。已有临床试验对于联合标准干 扰素和利巴韦林治疗后复发患者的两种治疗方案进行评估。 一组为应用大剂量聚 乙二醇化干扰素α-2b(每周 1.5μg/kg)联合固定剂量利巴韦林(800 mg/d) ;另 一组为小剂量聚乙二醇化干扰素α-2b(每周 1 μg/kg)联合按体重给药的利巴 韦林(1000mg~1400mg/d) 。结果显示,全部患者 SVR 率为 42%。尽管大剂量 治疗组 SVR 率(50%)较小剂量组 SVR 率(32%)高,但实验组样本量过小而 无法得出有明确的有意义的结论。 关于对联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗 复发的患者的治疗数据尚未报道。 21 《指南》推荐 21.对于联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林足疗程治疗后复发的患者,并不推荐 继续联合治疗,包括更换聚乙二醇化干扰素种类(Ⅲ类,B 级) 。 22.对于非聚乙二醇化干扰素联合或未联合利巴韦林或者仅用聚乙二醇化干扰素 单药治疗无应答和复发的患者, 可考虑再次应用聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治 疗,特别是已有桥接肝纤维化或肝硬化的患者(IIa 类,B 级) 。 23.对于联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗失败的桥接肝纤维化或肝硬化患 者,不推荐继续治疗(Ⅲ类,B 级) 。 特殊患者相关《指南》推荐 血清转氨酶水平正常的患者的治疗 24.无论血清 ALT 水平如何,HCV 感染患者治疗与否应根据肝病理损伤程度、发 生严重副作用的风险、 出现治疗应答的可能性以及合并基础疾病的情况来决定 (I 类,B 级) 。 25.血清转氨酶正常的 HCV 感染患者治疗方案应与转氨酶升高的患者相同 类, (I B 级) 。 儿童 HCV 感染患者的诊断和治疗 26.疑似 HCV 感染的儿童病例的诊断和治疗可参照成人指南(I 类,B 级) 。 27.由于易受母亲抗 HCV 抗体被动转移的影响, 不推荐新生儿检测抗 HCV 抗体, 可于 18 个月或更大年龄时再行检测(I 类,B 级) 。 28.为获得早期诊断,母亲为 HCV 感染者的新生儿可于出生 1~2 月时检测血清 HCV RNA 水平(II 类,B 级) 。 29.2~17 岁的 HCV 患儿应按照成人标准考虑是否应进行治疗(IIa 类,B 级) 。 30.治疗方案为联合聚乙二醇化干扰素α-2b(每周 60μg/m2),联合利巴韦林(每 天 15mg/kg) ,疗程为 48 周(I 类,B 级) 。 合并 HIV 感染患者的诊断、自然病程和治疗 31.所有 HIV 感染者均应检测抗-HCV 抗体(I 类,B 级) 。 32.HIV 感染者中,抗-HCV 阳性或者抗-HCV 阴性但合并原因未明的肝脏疾病的 患者,应检测 HCV RNA 以明确是否合并 HCV 感染(I 类,B 级) 。 可能出现严重肝脏损害的 HIV /HCV 33.当治疗效果获益大于不良反应发生率时, 22 同时感染患者应治疗 HCV 感染(I 类,A 级) 。 34.合并 HIV 感染的 HCV 的初始治疗方案为联合聚乙二醇化干扰素α和利巴韦 林,疗程为 48 周,药物剂量与 HCV 单独感染患者推荐剂量相同(见指南推荐 第 13 条) 类,A 级) (I 。 35.条件允许的话,接受齐多夫定 zidovudine(AZT)和双脱氧肌苷(ddI)治疗 的 HIV 感染患者,在应用利巴韦林治疗 HCV 感染前应将 AZT 或 ddI 更换为其 他等效的逆转录酶抑制药物(I 类,C 级) 。 36.发生失代偿肝损害(CTP B 或 C 级)的 HIV/HCV 同时感染的患者,不可应用 聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗,而应考虑进行肝移植(IIa 类,C 级) 。 合并肾脏疾病患者的治疗 ,应筛查 HCV 感染以便 37.所有等待肾脏替代治疗的患者(血液透析或肾移植) 进一步治疗(I 类,B 级) 。 38.根据治疗和明确肝脏损害程度的需要来具体考虑合并慢性肾脏病的患者是否 进行肝活检检查(IIa 类,C 级) 。 39.慢性 HCV 感染合并轻度肾脏疾病(GFR>60 mL/min)的患者可采用与无肾 脏病患者相同的抗病毒治疗方案(IIa 类,C 级) 。 40.合并严重肾脏病但尚未进行血液透析的 HCV 感染患者, 可在严密监测副作用 的情况下, 使用减量聚乙二醇化干扰素 (α-2a, 每周 135 μg 或α-2b, 每周 1 μ g/kg)和利巴韦林(200~800 mg/d)进行治疗(IIa 类,C 级) 。 41.进行透析的 HCV 患者可考虑应用普通干扰素 2a 或 2b(3mU,每周 3 次) ,或 减量聚乙二醇化干扰素 (α-2a, 每周 135 μg 或α-2b, 每周 1 μg/kg) 治疗 (IIa 类, 级) 在密切监测贫血等副作用的同时可联合减量的利巴韦林治疗 C 。 (IIb 类, C 级) 。 42.进行肾脏移植的患者不推荐进行慢性 HCV 感染的治疗, 除非患者进展为纤维 化性胆汁郁积性肝炎(III 类, C 级) 。 43. 肾脏疾病进展缓慢、表现为轻到中度蛋白尿的冷球蛋白血症患者,可应用普 通干扰素或减量的聚乙二醇化干扰素α联合利巴韦林治疗(IIa 类,C 级) 。 44.表现为明显蛋白尿的冷球蛋白血症患者,存在肾脏疾病进展证据或急性冷球 23 蛋白血症发作的患者可应用利妥昔单抗、 环磷酰胺和甲基强的松龙治疗或进行血 浆置换。急性期过后可应用基于干扰素的 HCV 感染治疗(IIa 类,C 级) 。 表 9 合并不同阶段慢性肾脏患者 HCV 感染的治疗 分期 描述 GFR(ml min-1 1.37m-2) 治疗推荐 1 GFR 正常或升高的肾损害 ≥90 A 2 GFR 轻度下降的肾损害 60~90 A 3 GFR 中度下降 30~59 B 4 GFR 严重减低 15~29 B 5 肾脏衰竭 <15 B 5D 透析(经血液或腹膜) C A:根据病毒基因型制定的常规联合治疗方案 ,或者聚乙二醇化干扰素α-2a(每 B:聚乙二醇化干扰素α-2b(每周 1 μg/kg) 周 135 μg,皮下注射) ,联合利巴韦林(200~800 mg /d)治疗,小剂量起始逐 渐加量。 C:尚有争议:普通干扰素 2a 或 2b(3mU,每周 3 次) ,或者聚乙二醇化干扰素 α-2b(每周 1 μg/kg) ,α-2a(每周 135 μg) ,±减量利巴韦林治疗。 非洲裔患者的治疗 45.非洲裔具有治疗指征的 HCV 感染者应采取目前优化的方案进行治疗, 即聚乙 二醇化干扰素和利巴韦林联合治疗(I 类,A 级) 。 46.治疗前合并中性粒细胞减少症(ANC≤1500 mm3)的非洲裔患者,并不作为 丙型肝炎治疗的禁忌症(IIa 类,B 级) 。 代偿期和失代偿肝硬化患者的治疗 47.HCV 相关的代偿期肝硬化(CTP A 级)可应用联合聚乙二醇化干扰素和利巴 韦林的标准治疗方案治疗,但需密切监测药物副作用(I 类,A 级) 。 48.失代偿期肝硬化患者应考虑进行肝移植(I 类,B 级) 。 49.在有经验的内科医师的指导下,严密监测药物副作用的同时,可考虑对失代 偿期肝硬化患者(CTP B 或 C 级) ,特别是肝移植候选者,开始减量干扰素的治 疗(IIb 类,B 级) 。 50.对于治疗引起的贫血和白细胞减低症,可应用生长因子治疗,以提高失代偿 24 期患者的生活质量并减少因副作用导致的减药(IIb 类,C 级) 。 表 10 改良的 Child-Turcotte-Pugh 肝脏疾病严重程度评分表 变量 1 2 3 血清胆红素水平,mg/dL <2.0 2.0~3.0 >3.0 血清白蛋白水平,g/dL >3.5 2.8~3.5 <2.8 INR <1.7 1.7~2.3 >2.3 腹水 无 容易控制 难以控制 肝性脑病 无 轻度 晚期或昏迷 分数计算为五项变量计分之和(5~15 分) ,A 级:5~6 分;B 级:7~9 分;C 级:10~15 分。 实体器官移植后患者的治疗 51.在密切监测及富有肝移植经验的医师的管理下,肝移植后再次出现 HCV 相 关的肝组织学损伤证据的患者应开始治疗(IIa 类,A 级) 。 52.肝移植术后患者丙型肝炎的治疗应首选聚乙二醇化干扰素α联合或不联合利 巴韦林治疗(IIa 类,B 级) 。 53. 除进展为纤维化性胆汁淤积性肝炎的患者外,心脏、肺及肾脏移植的患者不 应进行基于干扰素的 HCV 治疗(III 类, C 级) 。 急性丙型肝炎患者的治疗 急性 HCV 感染患者对治疗的应答率高于慢性 HCV 感染。但最佳治疗方案及开 始治疗的时间的选择仍不确定。 有确切的证据提示治疗能够降低急性丙型肝炎慢性化的比率。 一些研究中应用大 剂量干扰素(5~10mU/d)治疗至少 12 周,或持续到血清酶学水平正常,结果 显示 SVR 率可达 83%~100%,明显高于慢性 HCV 感染。一项总结了 16 个临床 试验的荟萃分析比较了急性丙型肝炎治疗和自行清除病毒的情况。结果显示,治 疗对于预防急性 HCV 感染慢性化具有明显优势。 急性 HCV 感染的最佳治疗方案尚未最终确定。德国的一项研究结果表明,未能 自行清除病毒的患者, 在疾病发作后 3~6 个月开始治疗达到 SVR 的几率为 81%。 全部患者, 包括治疗和未治疗的病毒清除率为 91%。 还有一些关于治疗时机选择 的研究结果,提示应在确诊后 8~12 周之间开始治疗急性丙型肝炎。而早期治疗 25 对于基因 1 型高病毒载量(>800,000 log10 IU/mL)的患者更为有效。 《指南》推荐 54.急性 HCV 感染的患者应考虑进行基于干扰素的治疗(I 类,B 级) 。 55.可将治疗推迟至急性肝炎发作后 8~12 周进行(IIa 类,B 级) 。 56、即使应用普通干扰素单药治疗取得出色的效果,仍可考虑使用给药方便的聚 乙二醇化干扰素(I 类,B 级)。 57.目前对于急性丙型肝炎的最佳治疗方案仍无权威推荐,仍需更多可靠信息。 但疗程至少为 12 周,也可考虑治疗 24(IIa 类,B 级) 。 58.关于是否联用利巴韦林治疗尚无明确推荐, 应根据具体病例具体分析 (IIa 类, C 级) 。 静脉注射吸毒患者的治疗 59.愿意进行治疗并同意采取避孕措施的静脉违禁药物使用者或擦降价美沙酮维 持治疗计划的 HCV 患者,可考虑开始治疗(IIa 类,C 级) 。 60. 作为治疗的一部分,使用静脉违禁药物的 HCV 感染的患者,应得到药物滥 用方面和精神科专家的意见(IIa 类,C 级) 。 精神疾病患者的治疗 在慢性 HCV 感染者中精神障碍发生率较高,是普通人群的 4~20 倍。干扰素联 合利巴韦林治疗本身就会引起神经精神不良反应如抑郁、易激惹、自杀倾向、躁 狂、心境不稳等等,精神障碍患者接受抗病毒治疗后更易发生此类不良反应。 近期有研究表明,采用多学科联合策略处理合并精神障碍的 HCV 感染者,所获 得 的 SVR 率与没有精神障碍者相似。但需要注意的是,在晚期肝病患者中要考 虑到药物间相互作用。 《指南》推荐 61.合并神经精神障碍的 HCV 感染患者可应用现有的或准许的治疗方案进行治 疗(IIa 类,C 级) 。 62.当治疗合并神经精神障碍的 HCV 感染者时, 必须得到包括精神专科医师在内 的多学科团队的支持(IIa 类,C 级) 。 全面管理 除了 HCV 感染的治疗之外,为减少或防止肝纤维化的进展,长期给予患者相关 26 有益措施的建议非常重要。例如,强调酒精的潜在损害作用。 有一些研究报道了过度饮用酒精导致肝纤维化进展甚至发展为 HCC 的结果。此 外,过度饮酒还可能增加 HCV RNA 的复制并影响患者对治疗的应答。但明显对 HCV 感染者有害的饮酒量仍有争议。目前得到公认的是,每日饮酒达 50g 以上 则很可能使肝纤维化程度恶化。对于酒精成瘾的患者,应在开始 HCV 感染治疗 前进行酒精成瘾的治疗。但偶尔饮酒和既往酒精中毒病史并不是治疗的禁忌症。 虽然尚无统一意见,但我们仍建议在治疗期间应完全停止饮酒。 图 3 基因 1 型慢性丙型肝炎患者治疗流程图 EVR:早期病毒学应答;SVR:持续病毒学应答 肥胖及其相关的非酒精性脂肪性肝病被认为与 HCV 感染患者的肝纤维化的进展 有关。因此,有必要劝告超重(BMI>25 kg/m2)的 HCV 感染者控制体重。此 外, 体重减轻和胰岛素抵抗的改善可能促进患者对聚乙二醇化干扰素联合利巴韦 林治疗的应答。 有报道显示慢性 HCV 感染患者重叠甲型肝炎感染时可能导致暴发性肝炎的发 生。因此,推荐慢性 HCV 感染的患者,无 HAV 抗体存在者应接种甲型肝炎疫 苗。此外,研究表明,HCV 和 HBV 同时感染的患者预后较 HCV 单独感染差, 因此建议缺乏 HBV 抗体并可能暴露于 HBV 的患者接种乙型肝炎疫苗。 慢性 HCV 感染患者不能与他人公用剃刀和牙刷等个人卫生用品。 《指南》推荐 63.体内无甲型肝炎和乙型肝炎保护性抗体存在的 HCV 慢性感染的患者应 接种疫苗以预防上述两种病毒的感染(IIa 类,C 级) 。 64.慢性 HCV 感染的患者必须戒酒(IIb 类,C 级) 。 65.由于目前缺乏中草药产品能够治疗急性或慢性 HCV 感染的证据, 因此并不推 荐使用(III 类, C 级) 。 总结 上面详细介绍了慢性 HCV 感染患者的检验、诊断、适应症和治疗相关的推荐等 信息。在慢性 HCV 感染治疗领域,仍有很多临床试验正在进行当中,结果很快 将被报道以为临床治疗提供信息。

文档贡献者

bluewingshe

贡献于2011-01-03

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