您的浏览器Javascript被禁用,需开启后体验完整功能, 请单击此处查询如何开启
网页 资讯 视频 图片 知道 贴吧 采购 地图 文库 |

丙型肝炎的诊断与治疗策略——美国肝病研究协会临床实践指南_医药卫生_专业资料

311人阅读|14次下载

丙型肝炎的诊断与治疗策略——美国肝病研究协会临床实践指南_医药卫生_专业资料。?250 ? 实用肝脏病杂志 2004 年 11 月第 7 卷第 4 期  J Clin Hepatol ,November 2004. Vol . 7 ,No. 4 ? 防治指南? 丙型肝炎的


?250 ? 实用肝脏病杂志 2004 年 11 月第 7 卷第 4 期  J Clin Hepatol ,November 2004. Vol . 7 ,No. 4 ? 防治指南? 丙型肝炎的诊断与治疗策略 —— — 美国肝病研究协会 临床实践指南 〔 Strader D B ,Wright T , Thomas D L , et al . Diagnosis Management and Treatment of Hepatitis C. Hepatology ,2004 ,39 ( 4) ∶ 1147~1171   李梦东   聂青和   摘译〕    丙型肝炎病毒 ( Hepatitis C virus ,HCV) 感染是一个重要的公 共卫生问题及慢性肝病的主要病因 。美国疾病控制中心 ( CDC) 估计全国至少有 270 万人患进行性 HCV 感染 。HCV 在美国是 肝病的主要死因 。 一、 诊断措施及实验室诊断的质量控制 HCV 感染主要依靠实验诊断 ,在临床上通常是首先检测抗 以代替 HCV RNA 的定性检测 。在急性 HCV 感染 6 ~ 8 周后 , EIA 测定即可呈阳性 。有些情况下抗2HCV 阴性并不能排除 HCV 感染 ,例如急性 HCV 感染或处于免疫仰制状态者 ,如人类 免疫缺陷病毒 ( HIV) 感染或慢性血液透析者 ,此时 HCV RNA 检 测阳性有助于确立诊断 ,因为后者在感染 HCV 1~ 2 周内即可 测出 HCV RNA 。 (二) HCV RNA 的定性测定   主要用扩增技术可在血中测 ated amplificaton ,TMA) 。美国 FDA 已批准两种以 PCR 为基础的 2HCV ,然后再检测病毒核酸 ( RNA) 以便证明有病毒血症 。大多 数 HCV 感染者的 HCV RNA 水平较低 ,加之定量测定试验并不 果的验证 。 一定准确 ,因此定性测定 HCV RNA ,也可作为对抗2HCV 阳性结 有些病人抗2HCV 阳性 , HCV RNA 为阴性时 , 原因较多 , 有 可能是 HCV 感染已消散 ,或者可以考虑抗2HCV 测定为假阳性 或 HCV RNA 为假阴性或者更为罕见的是病毒血症间歇出现或 其水平太低而难以测出 。 ( 一) 抗2HCV 检测   主要用重组肽段作抗原的酶免疫测定 ( enzyme immunoassay ,EIA) 当前应用的 EIA 为第三代 , 其抗原包 ble Genetics ,加拿大) ,这是一种直接测序后通过与参考序列资 2. 0 。这些皆为罗氏公司产品 ,其检测较灵敏 ,大约为 50IU/ ml 。 cation PCR ,TMA) 或信号扩增术 ( signal amplification) 如 : 分支 DNA ( 三) HCV RNA 的定量测定   可以用靶扩增 ( target Amplifi2 括 NS4 ( 即 c10023 ) 、 ( 即 c332C 或 C200 ) , 加上核心抗原 ( 即 NS3 重组免疫印迹试剂 ( recombinant immunoblot assay , RIBA) 是美国 食品及药物管理局 ( FDA) ,已经批准的补充试验 ,其抗原段更为 广泛 ,与 EIA 配合应用 , 检测抗2HCV 更加可靠而准确 , 甚至可 试剂 Amplicor HCV Monitor version # 2. 0 ( HCV 监测扩增样本 ,罗氏) Cobas Amplicor Monitor HCV version # 2. 0 ( Cobas HCV RNA 监测扩增样本 ,罗氏) Versant HCV RNA version # 3. 0 Quantitation assay (Versant HCV RNA 定量测定样本 ,拜耳) LCx HCV RNA 定量测定 ,雅培 SuperQuant ( 超级定量试剂 ,国立基因研究所) 预测对治疗的应答 , 并且可以帮助确定疗程长短 。目前公认 HCV 共有 6 个大的基因型 。定型可以直接序列分析 ,用基因型 特异性的寡核苷酸探针进行反相杂交 ,也可用限制性片段长度 多态性分析法定型 。目前定型的两种试剂均尚未被 FDA 批准 , 但已在临床上应用 ,如 :11Trugene HCV 5’ Genotyping K ( visi2 NC it 料库进行比较而定型 ;21 线性探针测定 (Line2probe assay , InnoLi2 c2223) ,再加上 NS5 区的抗原共同构建而成 , 敏感性可达 97 % 。 表1  血清中 HCV RNA 定量测定试剂及技术指标 1 IU/ L 转换形式 0. 9copies/ ml 2. 7copies/ ml 5. 2copies/ ml 3. 8copies/ ml 3. 4copies/ ml   ( 四) HCV 基因定型测定虽然不能预测感染的结局 ,但却能 ? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 出 HCV RNA ,例如 PCR 或转录介导的扩增术 ( transcription2medi2 测定 ( branched DNA assay) 。在治疗之前及治疗期间测定 HCV RNA 含量 ,有助于监测对治疗应答的动态变化 , 其结果应以国 试验 用 来 定 性 检 测 HCV RNA 如 : 11Amplicor Hepatitis C virus 际单位报告以便使资料标准化 。由于所用检测方法及试剂的 法动态观察 HCV RNA 的变化 , 远比单独一次报告的结果更有 RNA version3. 0 ( 拜耳公司) 。 Test ,version 2. 0 及 2. Cobas Amplicor Hepatitis C virus Test ,version 不同 ( 表 1) ,很难把各自的资料相互加以比较 ,所以用同一种方 意义 。当前已被 FDA 批准的仅有的定量试验是 versant HCV 技术名称 检测值变动范围 ( IU/ L) 600~500 ,000 600~500 ,000 615~700 ,000 半自动分支 DNA 测定 半自动竞争性 rt2PCR 半自动竞争性 rt2PCR PA HCV Ⅱ,Innogenetics ,比利时 ) 。此试验是经 PCR 扩增后 , 在 包被有基因型特异性的寡核苷酸探针的硝酸纤维膜条上进行 反相杂交而完成 。当前市售试剂在鉴定 HCV 型别时可能有少 部分 (1 %~4 %) 病人出现混乱的型别 。因此提出以下建议 :11 对怀疑有慢性 HCV 感染者 ,应当检测抗2HCV ;21 下列情况还应 当进行 HCV RNA 的测定 ; ①抗2HCV 阳性的病人 ; ②考虑要用 抗病毒治疗的病人 ,应进行定量测定 ; ③ 患有不能解释的肝病 , 其抗2HCV 为阴性 ,并且有免疫系统受干扰或怀疑为急性 HCV 半自动竞争性 rt2PCR 手动竞争性 rt2PCR 25~2 ,360 ,000 30~1 ,470 ,000 实用肝脏病杂志 2004 年 11 月第 7 卷第 4 期  J Clin Hepatol ,November 2004. Vol . 7 ,No. 4 ?251 ? 感染者 。31 对所有 HCV 感染者在治疗前应鉴定其基因型 , 以 便确定疗程及相关的治疗应答 。 炎的治疗时 ,把肝活检当作重要的参数 ,以协助指导治疗 。 肝活检组织学分析可以确定炎症程度 ( 分级 ) ,纤维化的范 Ishak 记分 ≥ ,一般认为应进行治疗 。 3 结束后 HCV RNA 水平恒定 , 可考虑为无应答者 ( nonresponder) , 而有些病人在治疗后 HCV RNA 水平下降 ( > 2logs) , 但并未转 阴者 ,可认为是部分应答 (partial response) 。 (二) 治疗 HCV 感染的最佳方案及效果预测   HCV 感染 对 (五) 肝活检的意义及其必要性   早年 ,当开始研究丙型肝 的治疗方案已经有重要改进 , 当前经 FDA 批准的方案 ( 表 3 ) , 在随机临床研究中已取得很高的 SVR 率 。 表3  治疗慢性丙型肝炎病人的药物及用法 药物名称 聚乙二醇干扰素 ( PEG inter2 feron ,PEG IFN) α PEG IFN2 22b ( 12kd) ( PEG in2 2 tron ,先灵) RBV   ( 先灵 、 ) 罗氏 Consensus ( intergen , intermun , Brisbane ,CA) 围 ( 分病期) 。目前有两种记分系统最受人关注 ( 表 2) 。纤维化 的程度可作为治疗的依据 ,如果肝活检达到 Metavir 记分 ≥ 或 2 表2  肝组织学计分系统 推荐剂量及用法 病期 Metavir 系统 0 无纤维化 1 2 门脉周围纤维化扩张 Ishak 系统 无纤维化 有些门脉区纤维化扩张 , 或有短的纤维隔形成 3 4 5 6    、 二 关于对慢性 HCV 感染者的抗病毒治疗 (一) 抗病毒治疗的对象及结局   急性丙型肝炎病人大约 有 55 %~85 %会成为慢性 HCV 感染 。这些人中大约在 20~25 年间会有 5 %~20 %的人发展成肝硬化 ,其中大约每年会有 1 % ~2 %的人转变成肝癌 。急性丙型肝炎病人有 15 %~45 %的人 可以完全康复 , 血中 HCV RNA 转为阴性 , 不会有远期并发症 , 也不需要治疗 。然而 , 在一般临床工作中 , 急性丙型肝炎常难 发现 ,大多数病人已经成为慢性 。HCV 持续感染中 , 肝硬化是 常见的首要并发症 ,年龄较大者 ( 尤其是男性 ) 、 每天饮酒精 50 克以上者 、 肥胖或有脂肪肝以及同时有 HIV 感染者更容易发展 成肝硬化 。肝活检有门脉区纤维化 ( Metavir ≥ 或 Ishak ≥ ) 是 2 3 重要的预后指标 ,提示肝病会进一步发展 ,应进行抗病毒治疗 。 HCV 感染可发生各种肝外表现主要是混合性冷球蛋白血 症 ( mixed cryoglobulinemia) ,这是血管炎发展的后果 ,同时可有某 些皮肤表现及内脏器官受损 , 主要影响肾脏 , 这些都是抗病毒 治疗的指征 。治疗的目标是防止 HCV 持续感染及其并发症 , 最佳的成效是根除感染 。因此 , 治疗应答常常以 HCV RNA 的 检测结果为标志 。出现持续的病毒学应答 ( sustained virologic re2 sponse ,SVR) 时 ,认为病毒已被清除 , 其标准是用敏感的检测方 法 ,在治疗结束时以及 6 个月之后 , 血清中 HCV RNA 已不存 在 。在某些研究中 , 将 HCV RNA 在治疗 12 周时或此前下降 response ,EVR) ,在治疗结束时持续检测不出病毒称为治疗终末 2logs ( 对数级) 或转为阴性 , 定为早期病毒学应答 ( early virologic 应答 ( end of treatment response , ETR) 。虽出现 SVR , 但终止治疗 后 ,再次测到 HCV RNA 被称为复发 。有些病人治疗期及治疗 ? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. P2P ( 门脉2门脉) 纤维隔形 成 ( > 1 个隔) 大多数门脉区有纤维扩 张 ,或有短的纤维隔形成 肝硬化 P2C ( 门脉2中央) 纤维隔 —— — —— — 大多数门脉区有纤维扩 张 ,有时伴有 P2P 桥形纤 维化 严重的桥形 ( P2P 或 P2C) 纤维化伴有小结节 ( 不完 全性肝硬化) 肝硬化 大多数门脉区有纤维扩 张 ,伴有明显的桥形 ( P2P 或 P2C) 纤维化    美国 FDA 已批准两种 PEG IFN 应用于临床 ,即 40kd 的 PEG tron ,先灵公司) 。这类产品皆将干扰素与无活性的聚乙二醇共 价结合 ,以增长其半寿期 。降低肾脏对它的清廓率 , 故每周皮 下注射一次即可 , 大量随机对照研究中均证明有较高的 SVR 率 ,两种制剂中何者的效果更好 , 目前尚无报道 。所有前瞻性 治疗研究均证明病人治疗前 HCV RNA 水平较低 , HCV 基因型 非 1 型 ( 其中绝大多数为基因型 2 或 3 ,少数病人为基因型 4 、 5 或 6) 的染感者 ,年龄较轻 < 40 岁者 、 体重未超标 ( < 75kg) 者 ,并 且未发展成桥形纤维化及肝硬化者的疗效较好 。在两组用 为 42 %到 46 % ,基因 2 或 3 型者的 SVR 达 76 %及 82 % 。基因 1 型的患 者 及 高 病 毒 负 荷 量 ( > 2 ×106 copies/ ml , 相 当 于 800 , 000IU/ ml) 接受联合治疗后 SVR 为 41 % , 而基因 1 型低病毒负 荷量者 ( ≤2 ×106 copies/ ml ) 用同样方法治疗 , 其 SVR 为 56 % 。 α PEG IFN2 22a 加 RBV 联合治疗研究中 ,基因 1 型感染者的 SVR α α IFN2 22a ( PEGasys , 罗氏公司 ) 及 12kd 的 PEG IFN2 22b ( PEG in2 2 加利 巴 韦 林 ( 病 毒 唑 , rib2 avirin ,RBV) 临床应用方案 α PEG IFN2 22a ( 40kd ) 单 一 治 疗 α IFN2 22a ( Roferon2A , 罗氏 ) 加 RBV α PEG IFN2 22b ( 12kd ) 单 一 治 疗 α IFN2 22b ( intron2A , 先 灵 ) 加 RBV α PEG IFN2 22a ( 40kd ) ( PE2 Gasys ,罗氏) μ 180 gSQ ( 皮下注射 ) ,每周一 次 ,不计体重 μ 1. 5 g/ kg SQ 每周一次 800~1200mg 口服 ,每日分两 次服 (剂量取决于感染 、 体重及基 因型) μ 180 g SQ , 每周一次 , 不计体 重 μ 1. 0 g/ kg SQ 每周一次 α IFN2 22b SQ 3Mu/ 每周 3 次 RBV ≤75kg 者 1000mg 每 日 分两次口服 ≥ 75kg 者 1200mg 每日分两 次口服 μ 9 g SQ 每周三次 , 对无应答 μ 者 15 g SQ 每周三次 ?252 ? 实用肝脏病杂志 2004 年 11 月第 7 卷第 4 期  J Clin Hepatol ,November 2004. Vol . 7 ,No. 4 反之 ,基因 2 或 3 型感染者高病毒负荷量者的 SVR 为 74 % ,低 病毒负荷量者则为 81 % 。 周时 HCV RNA 水平下降至少 2logs 者为 EVR ,达到 EVR 者中有 α 的病人未达到 SVR 。类似结果也见于 PEG IFN2 22b 加 RBV 联 合治疗研究中 , 在治疗后出现 EVR 的病人中 ,72 % 最终达到 SVR ,未出现 EVR 者均未达到 SVR 。 表4  应接受治疗的 HCV 慢性感染者的特征 ( HCV RNA 均为阳性) 65 %的病人以后可达到 SVR 。反之 , 在不具备 EVR 者中 ,97 % etaminophen < 2. 0g/ 日) 处理 ,或用非固醇类抗炎药 、 抗抑郁药或 4 、、) 。 5 6 α μ 照研究 。对 HCV 基因 1 型感染的病人 , PEG IFN2 22a 180 g 剂 低水平病毒血症者 ,其 SVR 可达 61 % ,基因 1 型高病毒血者的 SVR 可达 46 % 。但是对于基因 2 或 3 型的感染者 ,不管其治疗 量 ,根据体重加用 RBV 1000mg 或 1200mg ,疗程 48 周 ,对治疗前 α 前病毒负荷如何 ,PEG IFN2 22a 加 RBV 800mg 疗程 24 周是足够 的。 者中有 75 %的病人会出现 1 项以上的全身性副作用 。 胞减少 、 血小板减少 、 抑郁症 、甲状腺机能减退或甲状腺机能 、 α 间质纤维化及毛发稀疏 。应用 PEG IFN2 22b 加 RBV 时的 “流感 时。 第二类 : 服用 RBV 常见的不良反应为溶血性贫血 、 疲倦 、 瘙 痒、 皮疹 、 鼻窦炎 、 生育缺陷及痛风 。由于应用此药后可有生育 缺陷 , 故对用此药者 , 治疗期间以及停药后 6 个月内应强制性 实行避孕方法 。 塞、 败血症及脑卒中 。 分别曾用于抵消此种联合疗法的副作用 。此类副作用多在开 疗 ,疗程计划为 48 周 ,对于体重 ≤ 75kg 者 RBV 剂量为 1000mg/ 进行血清 HCV RNA 定量检测 ;31 在治疗 12 周时未达到 EVR 者 以证明是否达 SVR 。 三、 对慢性 HCV 感染者治疗对象的选择 ( 一) 根据当前有关专家的共识 , 可将慢性 HCV 感染者分 用机率和类型 ,与用 IFN 加 RBV 治疗时相似 。大约在接受治疗 α 第一类 : 用 PEG IFN2 治疗者的副作用常见者为中性粒细 亢进 、 过度兴奋 、 意识及记忆力障碍 、 视觉障碍 、 疲倦 、 肌肉痛 、 头痛 、 恶心呕吐 、 皮肤过敏 、 低热 、 体重减轻 、 失眠 、 失聪 、 耳鸣 、 α 样” 症状及抑郁的发生率似乎明显少见于 PEG IFN2 22a 加 RBV 五羟色胺抑制剂治疗 。具体建议如下 :11 用 PEG IFN 加 RBV 治 可停止治疗 ,但也可根据对药物的耐受情况 、 肝病严重程度 、 生 为最适宜治疗者 、 慎重考虑可否治疗者及禁忌治疗者三类 ( 表 日,≥ 75kg 者应为 1200mg/ 日 ;21 开始治疗前 、 治疗后 12 周时应 化和病毒学应答情况个别地决定处理对策 ;41 经过 48 周治疗 者 ,HCV RNA 定型测定应为阴性 。24 周后再次测定 HCV RNA , 生长因子 ( 如 epoetin 等) 及粒细胞集落刺激因子 ( G CSF) 均 2 α IFN2 及 RBV 合用者也曾有死亡的报告 ,包括自杀 、 心肌梗 始治疗 的 数 周 内 更 为 严 重 。也 可 用 镇 痛 剂 如 醋 氨 酚 ( ac2 α 用 PEG IFN2 22a 加 RBV 联合治疗研究发现 , 在治疗第 12 关于疗程及 RBV 的剂量问题 , 曾在多中心进行过随机对 ( 三) 不良反应   α 一般讲 ,用 PEG IFN2 加 RBV 治疗的副作 年龄至少 18 岁 ALT 升高 肝活检证明有慢性肝炎 , 有明显纤维化 ( Metavir 计分 ≥2 , Ishak 计分 ≥ ) 3 代偿性肝病 (血清总胆红素 < 1. 5mg/ dl ,INR < 1. 5 3 ,白蛋白 > 3. 4g/ dl ,血小板计数 > 75000/ mm3 ,无肝性脑病 ,无腹水) 血液及生化指标尚可 ( HB : 男性 > 13g/ dl , 女性 > 12g/ dl , 中 性粒细胞计数不低 ,肌酐 < 1. 5mg/ dl 有抑郁症史 ,但病人目前情况控制较好 愿意接受治疗 ,并遵守治疗规定 表5  慎重考虑进行治疗的慢性 HCV 感染者 ( 均为 HCV RNA 阳性)   3 INR 国际正常化比值 (international normalized ratio) ALT 值持续正常 先前的治疗失败 ( 无应答及复发) 包括 IFN 单用或与 RBV 联 合 ,或包括 PEG IFN 单用 毒品仍嗜用者 、 嗜酒者 、 但愿参加禁毒计划 ( 如美沙酮计划 ) 或酒精戒断计划 肝活检证明无或仅有轻度纤维化 ( Metavir 计分 < 2 , Ishak 计 分 <3 急性丙型肝炎 同时感染 HIV 年龄在 18 岁以下 慢性肾脏病正处在血透析或未经血透者 失代偿性肝硬化 作过肝移植者 表6  慢性 HCV 感染但抗病毒治疗禁忌者 ( 均为 HCV RNA 阳性) 较重而未能控制的抑郁症 接受过肾心或肺移植者 患自身免疫性肝炎或其它已知可被 IFN 及 RBV 加重的疾患 未经治疗的甲状腺机能亢进者 孕妇或不愿 ( 不能) 服从避孕措施者 同时患有严重疾患如高血压病 、 心力衰竭 、 冠心病 、 糖尿病 、 阻塞性肺疾患 年龄在 3 岁以下 已知对治疗 HCV 的药物过敏者   ( 二) 对基因型非 1 型病人的治疗   HCV 基因 2 或 3 型 对 感染的病人 , 应当用 PEG IFN 加 RBV 治疗 24 周 , RBV 剂量为 800mg/ d 。治疗满 24 周后 HCV RNA 定性测定为阴性者 ,应当在 24 周后再次测定 HCV RNA 以证明是否为 SVR 。 对 HCV 基因 4 、 或 6 型感染的治疗经验尚不足 ,难以提出 5 具体意见 ,可按上述非 1 型处理 。 (三) 对过去治疗无应答或部分应答者的再次治疗   过去 α α 单用 IFN2 治疗失败者中约有 25 %~ 40 % ; 用 IFN2 加 RBV 治 α 疗失败者中约有 10 %的病人 , 用 PEG IFN2 加 RBV 再次治疗 , 仍有可通达到 SVR 。对再次治疗时可能出现 SVR 的有利因素 水平基线较低 、 纤维化程度较轻 ,以及白种人患者 。 有文献报告用 IFN 治疗 HCV 感染而未加用 RBV ,以后复发 是 ,对过去的治疗曾有部分应答 、 为非 1 基因型 、 HCV HCV RNA ? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. α 的病例研究中证明 ,再次治疗用 IFN2 加用 RBV , 治疗 24 周后 实用肝脏病杂志 2004 年 11 月第 7 卷第 4 期  J Clin Hepatol ,November 2004. Vol . 7 ,No. 4 ?253 ? 几乎有半数病例达到 SVR 。能达到 SVR 的有利因素如上所述 。 α 用 PEG IFN2 加 RBV 来治疗复发病例的研究 , 目前尚未结束 , 但有理由相信 ,随着治疗方法的力度不断改进 , 定会达到更好 的治疗效果 。 可以把清除 HCV RNA 作为对慢性丙型肝炎病人治疗的初 步目标 ,已有更多的证据表明 , 治疗的进一步有益目标是减缓 向纤维化进展 —— — 从而延缓肝硬化的发生 —— — 或可能逆转早 期肝硬化 。也有研究指出在接受治疗而未能清除病毒的病人 的频率下降 ,这些显然都是有趣的提示性资料 , 严格的对照研 究尚在进行中 。因此具体建议 :11 有肝活检资料者 , 门脉区纤 治疗 ,也是难收效的 。 四、 特殊类型病人的治疗问题 及出现并发症的情况 ,个别地决定用 IFN 加 RBV 治疗 。 ( 二) 受 HCV 感染的儿童病人的诊断及治疗   在美国估计 感染者 SVR 为 31 % ,总的 SVR 为 38 % ,因此美国 FDA 已批准对 儿童 HCV 感染者进行治疗 。在育龄期妇女中 HCV 感染率为 1. 2 % ,在生产时将 HCV 传播给新生儿的危险是 1 %~ 5 % , 因 此一些儿科医师建议 ,当已知母亲为 HCV 感染者 ,为避免胎膜 破裂传播 ,在生产的 6 小时内不要应用胎儿头皮监视器 。大多 数权威都不赞成用剖腹产方式来减低围产期 HCV 的传播 。很 少有资料证明 HCV 可藉母乳喂养而传播 。HCV 从儿童到儿童 的水平传播也很罕见 。建议 :11 对怀疑有慢性 HCV 感染的儿 童 ,应当与成人一样进行诊断与检测 ( 包括肝活检 ) ;21 由于在 出生的第一年内 HCV 的清除率较高 , 并且由于婴儿早期的阳 性会引起焦虑 ,对 HCV 感染的母亲所生婴儿并不推荐常规检 适宜于进行治疗 。 (三) 有 HIV 同时感染者的诊断及治疗   在西方世界有近 中 ,也能降低或逆转向肝硬化进展的比例 。还可能使发生肝癌 35 % ,基因 1 型感染者为 25 % ,基因非 1 型感染者可达 70 % ,副 维化有扩大的人最适宜治疗 ;21 根据肝病的严重程度 、 药物潜 过去经过治疗但未用 PEG IFN ,而未出现应答或复发者 ,应考虑 毒血症者可达 50 %~75 % 。儿童感染 HCV 的表现与成人感染 者是有某些差别的 , 例如儿童出现症状者较少 , 更容易自发的 清除病毒 ,转氨酶正常或接近正常者较多 , 进展到晚期肝病的 然而有报告称 ,门脉周围纤维化相对地常见 , 可达儿童病人中 前 50 年仍保持相对轻的肝病 ,因此反对早期抗病毒治疗 。 有研究资料证明 IFN 单用或 IFN 加 RBV 合用 , 在 HCV 感 用 ,SVR 平均可达 33 %~45 % 。多篇研究报告认为总的 SVR 为 作用少见 。另有研究是对 5~11 岁儿童用 IFN 3mu/ m ,每周三 2 在的副作用 、 治疗应答的可能性及病人是否有合并症 , 个别地 决定是否适宜治疗 ;31 对于具有明显纤维化或肝硬化的病人 , 为 0. 2 % ,12~19 岁者约为 0. 4 % 。抗2HCV 阳性者中证明有病 的 70 % ,并且随年龄和病期的增长而逐步进展 。有资料表明在 2b 及 RBV ,由有经验的医师进行监控 ;4. 3 岁以下儿童 ,一般不 α 再次用 PEG IFN2 加 RBV 治疗 ;41 过去经过一疗程 PEG IFN 加 处理是很重要的 ,因为有报告称受 HCV 感染的初次献血者及药 血清转氨酶水平如何 ,应当根据肝活检见到的肝病严重程度 ,以 有 24 万儿童抗2HCV 阳性 。12 岁以下儿童抗2HCV 的阳性率约 染的儿童中的耐受性及药物疗效与成人病人是相似的 。IFN 单 次 ,每日分别用 8mg/ kg 、 12mg/ kg 或 15mg/ kg RBV 治疗基因 1 型 RBV 治疗而未出现应答的病人 ,即使再用不同型号的 PEG IFN 25 %的 HIV 感染者患有慢性丙型肝炎 。美国有近 10 %的慢性 (一) 血清转氨酶正常病人的治疗   对血清转氨酶正常者的 瘾注射者中近 60 %的人 ,其血清转氨酶均正常 。每个实验室都 要确定一个正常值上限 ,而且 ALT 在不同年龄 、 种族 、 性别及体 重方面均呈现不同的差别 。当前对于受 HCV 感染而 ALT 正常 者是否需要治疗仍存在争议 。一方面认为 ALT 正常者一般肝病 较轻 ,与抗病毒治疗的副作用相比 ,大多数病人肝病的进展并不 重要 。另一方面认为 ALT 正常者中 1 %~10 %的病人肝活检已 经呈现出桥形纤维化或肝硬化 。因此 ,主张抗病毒治疗 ,药物的 副作用及治疗效果应答率与 ALT 异常者相似 。故而建议 : 不管 600mg ,然后如能耐受再逐步增加 ,治疗结果是 PEG IFN 比 IFN 的 速度更慢等 。肝脏组织学改变在成人和儿童中情况相类似 。 27 %及 19 % ( PEG IFN 组及 IFN 组) ,基因 1 型感染者的应答未提 大多数儿童被 HCV 感染后的前 20 年期间 ,仅有轻度肝病 ,甚而 62 % 。中止治疗者为 25 % ,其中 15 %由于副作用而中止治疗 。 ? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 测 HCV RNA ,可在 18 个月之后进行抗 HCV 的检测 ;313~17 岁 丙型肝炎病人同时感染 HIV 。由于 HIV/ HCV 共同感染的频率 染者应检测 HIV 。然而 ,近 6 %的 HIV 阳性者不产生抗2HCV ,因 此 ,对 HIV 阳性而伴有不能解释的肝病病人 ,抗2HCV 阴性时应 较高 ,所以对所有 HIV 感染者应进行 HCV 的检测 ; 所有 HCV 感 当进行 HCV RNA 的检测 。对于双重感染者进行治疗的迫切性 展更快 ,肝硬化的危险增加两倍 。治疗 HCV 可改善对高效抗 受性 ,因为 HCV 感染会增加 HAART 的肝毒性 。 研究结果 。个别研究报告例如 : 在 133 成人病人随机用 IFN3mu/ 作用者为 31 % ,16 %的病人发生肝功能衰竭 。 α μ 三次) 加 RBV ( 800mg/ 日 ) , PEG IFN2 22a ( 180 g 每周一次 ) 加安 α 从这些资料中可以看出 PEG IFN2 ( 2a 或 2b) 加 RBV 是当前对 α IFN2 加 RBV 的 SVR 为 29 % ,而基因 2 或 3 的感染者的 SVR 为 α 在另一项研究中 ,868 例病人随机接受 IFN2 22a ( 3mu ,每周 α 的儿童已受 HCV 感染 , 并且适宜接受治疗者 , 可用 PEG IFN2 2 要大于 HCV 单独感染者 。因为 HIV/ HCV 共同感染者的肝病进 逆转录病毒治疗 ( highly active antiretroviral therapy , HAART) 的耐 研究资料表明 ,HIV/ HCV 共同感染者比 HCV 单独感染者的 治疗结果较差 ,但是还不清楚何种免疫抑制作用 ( CD4 + 淋巴细胞 计数 < 200/ mm3 ) 可进一步降低 SVR 率 。直到 2004 年 2 月之前 , α 很少有发表 PEG IFN2 加 RBV 治疗 HIV/ HCV 共同感染者的系统 α μ 每周三次 ,或用 PEG IFN2 22a180 g 每周一次 , 加 RBV 起始每日 欧洲的一项类似研究中证明 ,416 例 HIV/ HCV 共同感染者随机 及 ,在此组中近 40 %的病人有肝硬化或桥形纤维化 ,发生严重副 大多数 HIV/ HCV 共同感染者最适当的治疗方法 , 疗程应为 48 α IFN2 22b (3mu ,每周三次) 加上述剂量 BRV 治疗 , 达到 SVR 者为 SVR 率在基因 1 型为 14 %比 6 % ,基因非 1 型为 73 %比 33 % 。在 α μ 接受 PEG IFN2 22b ( 每周 1. 5 g/ kg) 加 RBV ( 800mg ,每日 ) 或 PEG α μ 慰剂 ,或 PEG IFN2 22a (180 g 每周一次) 加 RBV (800mg/ 日) ,SVR 率分别为 12 % 、 %及 40 % 。对于基因 1 型的感染者用 PEG 20 ?254 ? 实用肝脏病杂志 2004 年 11 月第 7 卷第 4 期  J Clin Hepatol ,November 2004. Vol . 7 ,No. 4 周 ,甚至延长至 72 周 ,但对于基因 2 或 3 型并同时感染 HIV 者 的疗程也可减至 24 周 ,并继续观察其效果 。CD4 淋巴细胞计 + 数高者 ( > 350 ~ 500/ mm3 ) 经治疗后 , 达到 SVR 的比例可能较 高 。虽然 < 100~200/ mm 的病人可能被排除在治疗研究之外 , 但并没有规定可以进行治疗的 CD4 + 淋巴细胞计数的绝对阈 值。 monophosphate dehydrogenase) , 其作用是增强地丹诺辛 ( didano2 sine ,ddI) 的抗 HIV 活性 ,并增加毒性 。对于已有贫血或骨髓造 RBV 可 抑 制 单 磷 酸 次 黄 嘌 呤 核 酸 脱 氢 酶 ( inosine252 ( 四) 肾脏病病人感染 HCV 时的治疗  HCV 感染可合并冷 3 血功能有损的病人 ;RBV 更易引起相关性贫血 ,及其它并发症 , 11 HCV 感染引起的肾小球肾炎病人 ( 未进行血透 , 大多合并有 11 对有肾脏疾患的人 ,应当个别地考虑是否进行肝活检 , 可根 应加以严格监视 。因此提出建议 :11 对所有 HIV 感染者均应进 行抗2HCV 的检测 ;21 对 HIV 感染而且抗2HCV 阳性者 , 应进行 并有严重肝病的可能时 , 应治疗丙肝 。对治疗应答 、 疾病的危 害性及治疗药物的副作用 ,应权衡利弊 ;41 对大多数 HIV 感染 物的副作用应密切观察 ;51RBV 应用于骨髓造血功能降低 , 并 移植的对象 。 时 ,再获得 HCV 感染的机会增加 , 例如通过输血 、 血液透析或 肾移植时 ,均可通过污染的设备而感染 HCV 。美国血液透析机 其它地区报告的阳性率为 5 %~50 % 。 肾脏病病人的 HCV 感 染 应 当 进 行 治 疗 的 对 象 主 要 是 : 冷球蛋白血症) ;21 进行血液透析的病人 ,合并 HCV 感染 ;31 患 HCV 感染 。 α 者 ,治疗其丙肝可用 PEG IFN2 22a 加 RBV ,疗程 48 周 ,对治疗药 正在服用齐多夫定 ( zidovudine) 或司他夫定 ( stavudine) 的病人 , 病人正在应用地丹诺辛者 , 应当停用 , 可换用相当的抗逆转录 应当特别细心观察可能出现的副作用 。在开始服用 RBV 之前 , 病毒的药物 ;61 HIV 感染者伴有失代偿性肝病 ,可考虑作原位肝 球蛋白血症 ,进一步导致膜性增生性肾小球肾炎 。有肾脏病 构的病人中抗2HCV 阳性率可达 8. 6 % ,甚而高达 40 % ,世界上 有松度肾脏疾患并叠加 HCV 感染者 ; 41 肾移植期或其后被 对冷球蛋白血症相关性肾小球肾炎病人进行治疗 ,常以冷 球蛋白水平下降 ,类风湿因子及肌酐下降为指标 , 虽可使肾脏 疾患好转 ,但复发常见 。甚至有报道由于应用 IFN ,可使冷球蛋 白血症病情加重以肾脏病的加重 。目前尚无应用 PEG IFN 加 血浆透析以及对 B 细胞的单克隆抗体 ( rituximab) 等 , 其效果有 待评定 。 由于 RBV 在透析时不能被清除 , 其蓄积作用会引起剂量 依赖性溶血性贫血 ,因此 ,对肾功能衰竭者禁用 RBV ,需要治疗 出现副作用须减量或停药 ,在正常肾功能者 ,PEG IFN 比 IFN 的 疗效更好一些 。肾功能越是接近正常 , 应用 RBV 治疗越是安 μ α PEG IFN 的剂量是 135 g/ 周 ,SQ ,而且仅用 PEG IFN2 22a 。建议 : 全 。肝酐清廓率 < 50ml/ min 的病人 ,RBV 是不能推荐的 。应用 RBV 联合治疗的报告 。其它疗法包括皮质类固醇 、 环磷酰胺 、 α 时应用 IFN2 单一疗法 。SVR 率可达 14 %~ 71 % ,26 %的病人 HCV RNA 检测以肯定 HCV 感染 ;31 对 HIV/ HCV 共同感染者 , 40 %~ 50 %的人会被 HCV 感染 , 而接受心 、 肺或肾移植者中 , HCV 感染的机会较少 。接受器官移植者在移植后的 HCV 感染 据临床上确定治疗的需要以及肝病严重程度的需要而进行 ;21 副作用 ;41 肾功能衰竭者不应当应用 RBV 治疗 。 细胞缺乏 ( 可用粒细胞集落刺激因子) 者 ,术后对 HCV 的抗病毒治疗一般是禁忌的 。 一项以上并发症时 , 最适当的治疗是进行肝移植 , 如 : 腹水 、 脑 病、 继发于门脉高压的静脉曲张出血及 ( 或 ) 肝脏合成功能下 植前充分的抗病毒治疗是防止术后再感染的有效手段 。 降 。肝移植后进行性排异反应及再次感染 HCV 是常见的 。移 对代偿性 HCV 感染相关性肝硬化病人 , 抗病毒治疗是非 常适当的 。这类病人血小板及白细胞不减 ,易于耐受治疗 。但 是对于肝功能失代偿 、 血小板及白细胞降低者 , 抗病毒治疗可 α 用 IFN2 之后的病情加重情况相似 。有一组 HCV 感染相关性 为失代偿程度较重者 ,Child’ Pugh2Turcotte 记分为 7 。另一组为 s2 规筛选 HCV 的检测尚未完全建立之前 ,这类感染较常见 。 反应 ,对 HCV 感染而进行器官移植者 , 可见到肝病进展的缓 进肾移植后的排异反应 , 因此 , 对于心脏 、 肺或肾脏移植者 , 在 但是对于 HCV 相关性肝病病人 , 肝移植后有效的抗病毒治疗 似乎是必要的 , 大多数报告是用 IFN 单一疗法 , 或联合应用 中 。建议 :11 在肝移植后对 HCV 感染的治疗应当慎重进行 ,因 能加速肝脏向失代偿发展 。与乙型肝炎相关性肝硬化病人应 α 肝硬化病人用 IFN2 加 RBV 治疗 , 半量开始 , 每隔两周视耐受 可能来自感染性移植物或血液 、 血制品 ,特别是 1992 年之前常 性丙型肝炎 。但是 ,大多数急性感染者并无症状 ,不急于求医 , 情况而增加剂量 ,虽然副作用发生率较高 ( 27 %) , 但 39 %的病 人出现有益的治疗应答 ,21 %为 SVR (11 %为基因型 1 ,基因型 2 此组内 102 例中的半数为 Child’ 组的代偿性肝硬化 , 另一半 sA 更严重的失代偿性肝病病人 ( Child’ 级) 治疗结局较差并多有 sB 严重的 、 致死性副作用 。建议 :11 对失代偿性肝硬化病人 ,应当 严格监视副作用的出现 ,对准备肝移植者尤应密切观察 ;31 生 (六) 实体器官移植后患者的治疗   当前接受肝移植中约 肾脏机能不全或者肾病晚期的 HCV 感染 , 可以用 IFN 治疗 ;31 考虑肝移植 ;21 对轻度失代偿者 ,抗病毒治疗可从低剂量开始 , 长因子 ( 如 epoetin 等) 可用于治疗药物副作用引起的贫血及白 同种异体移植器官的接受者应用免疫抑制剂以防止排异 解 。在其它的器官移植者免疫抑制剂似乎是有害的 。IFN 能促 RBV ,疗效并不理想 。应用 PEG IFN 加 RBV 的研究尚在进行 对于正在进行血透而有 HCV 感染的病人 , 可以考虑单用 PEG α μ IFN2 22a 进行治疗 , 剂量为 135 g/ 周 ,SQ , 并密切观察 IFN 的毒 (五) 失代偿肝硬化病人的治疗   失代偿肝硬化病人具备 ( 七) 急性 HCV 感染者的治疗   由于丙型肝炎经常会发展 或 3 感染者为 50 %) ,所有 SVR 者在肝移植后仍保持病毒阴性 。 无明确的结论之前 ,最好不要轻易应用对 HCV 的抗病毒治疗 。 ? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 为药物副作用的危险性增加 ;21 对于接受心脏 、 肺或肾脏移植 加之对急性丙型肝炎尚无特异性的诊断方法 ,因而很难收集到 成慢性肝炎 ,慢性丙型肝炎经治疗后最好的结果也是仅 50 %左 右的病人对治疗有应答 , 因此 , 很大的兴趣集中在试图治疗急 实用肝脏病杂志 2004 年 11 月第 7 卷第 4 期  J Clin Hepatol ,November 2004. Vol . 7 ,No. 4 ?255 ? 急性丙型肝炎病例进行系统研究 。再者 ,有症状的急性丙型肝 炎病人中不少病人更容易自发地清除感染 ,对治疗研究也造成 一定的影响 。 丙型肝炎病人 ,62 %的病人可达 SVR ,而未治疗者中仅 12 % ,在 随访期间自发的缓解 。用较大剂量 IFN ( 5 ~ 10mu/ d) 治疗至少 12 周或到血清酶正常为止 ,SVR 可达 83 %~100 % ,这些研究大 究 ,已经获得较好结果 。考虑应用 PEG IFN 也是适当的 , 应用 方法更为方便 ;31 加用 RBV 是否更为有利的问题 ,目前尚难作 出定论 ;41 在缺乏系统对照研究资料的情况下 ,对于开始治疗 后开始抗病毒治疗 ,似乎是合理的 ;51 对急性丙型肝炎病人的 似乎可取 。 HCV 后虽不容易变成慢性但也增加了抗病毒治疗的难度 ,反复 多无对照组 ,许多研究主要收集黄疸型病例 , 其自发缓解率会 更高 。因此 ,在急性丙型肝炎的治疗研究方面 , 有以下问题须 加以重视 ,并寻求解决方法 :11 何时是开始治疗的最适当时机 , 的治疗方案是什么 ? 31 最适当的疗程是多长 ? RNA 以证实为急性丙型肝炎 ; 21 已报告的单用 IFN 无对照研 37 例 (68 %) 于治疗后平均 8. 4 周之内自发地清除 HCV RNA ,其 此时急性 HCV 感染的自发清除已基本上不太可能 ;21 最适当 症状性急性丙型肝炎病人中均未自发地清除病毒 ,有症状者则 自发地清除病毒者为 52 % , 通常在病后 12 周之内 。对未能自 发地清除病毒者 ,在起病之后 3~6 个月内给予治疗 ,达 SVR 者 为 81 % 。总的来看 ,自发或通过治疗而清除病毒者达 91 % 。作 者认为 : 对于有症状的急性丙型肝炎病人抗病毒治疗应延迟到 断为急性丙型肝炎 , 大多数 ( 85 %) 为有症状性病人 。单用 IFN 或联合用 RBV 治疗 6 例 ,诊断后立即开始治疗 。另外 54 例中 , 中 13 例后来复发 ,剩下的 24 例 (44 %) 持续 HCV RNA 阴性 。无 第 12 周 ,但对于无症状者 , 治疗应尽可能早些开始 。建议 :11 对于新近突然发病 , 不能解释的肝病病人 , 应检测血清 HCV α 从多篇发表的资料中表明 ,应用 IFN2 单一疗法治疗急性 的时机尚不能作出明确的建议 。延迟到急性起病 2~4 个月之 抗病毒治疗期限尚难作出明确建议 ,但是将疗程暂定为 6 个月 ( 八) 对药瘾注射者的治疗   注射违禁药品是传播 HCV 的 主要方式 , 在西方国家新发生的 HCV 感染者中 60 %以上是由 此而引起的 ,应用美沙酮 ( methadone 或 buprenorphine) 是减少违 禁药品的应用 ,并减少其合并症的有效方式 。鸦片类可减低内 德国近期发表的部分资料是有参考价值的 。60 例病人诊 图1  对慢性 HCV 感染者 ( 基因 1 型) 的处理及治疗程序 SVR :持续病毒学应答 ( sustained virologic response) ? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. α α 源性 IFN2 的产生 ,但美沙酮并不改变 IFN2 或 RBV 的应用剂 量 ,也不会减低抗病毒治疗后的 SVR 率 。在人类及黑猩猩实验 注射是再次感染的主要途径 。 对注射违禁药品成瘾者 ,治疗其 HCV 感染也应考虑到 : 肝 病病程长短 、 基因型等因素 , 特别是他们患抑郁症的程度 HCV 对治疗效果的影响 ,会使得效弊大于利 。因此建议 :11 对于当 并实行避孕的人 ,不应当限制其对 HCV 感染的治疗 ;21 考虑到 HCV 感染具有重要的帮助 。 研究均证明 ,如果过去曾经自发地清除过 HCV 感染 ,再次感染 前仍在应用违禁药物或应用美沙酮维持方案的 HCV 感染者 , 如果他们希望进行抗病毒治疗 , 能够坚持并接受密切的观察 , 对抗病毒治疗的预期利弊之后 , 可以作出是否进行治疗的决 策 ;31 对违禁药瘾者 , 从滥用中解脱并进行精神忠告 , 对治疗 ?256 ? 实用肝脏病杂志 2004 年 11 月第 7 卷第 4 期  J Clin Hepatol ,November 2004. Vol . 7 ,No. 4 图2  对慢性 HCV 感染者 ( 基因 2 或 3 型) 的处理及治疗程序 ETR :治疗终末的应答 ( end of treatment response) ( 收稿 :2004 - 08 - 27) ( 校对 : 周立新) ? 国外肝病文摘? 骨髓内的干细胞可望成为治疗肝脏疾病的重要帮手 [ Hess DA. . . / / Blood ,2004 ,104 ( 6) ∶ 1648 ]    当肝脏大量破坏的时候只能依靠肝移植来治疗 ,然而目前 并没有足够的供体肝脏 ,手术的结果也不是都能成功 。骨髓或 脐带血干细胞给肝病治疗带来了希望 。最近 ,华盛顿大学医学 院的研究报告指出 ,骨髓或脐带血里找到的干细胞可望用于治 疗人类因肝硬化 、 病毒感染 、 肿瘤 、 化学治疗或放射治疗所引起 的肝细胞缺损 。 实验结果显示骨髓或脐带血来源的人类干细胞可以在免 疫缺乏的实验鼠身上正常的产生血球细胞也能在受损的肝脏 里产生类似肝脏细胞的细胞体 。当人类干细胞在老鼠的骨髓 内开始建立起造血机制时 , 研究员刻意让肝脏细胞产生破坏 。 一部份的老鼠给予了人类的肝细胞生长素后 ,干细胞开始生长 分化发育成肝细胞 ,并且进入到肝脏里面 ,一个月后 ,从那些长 了人类肝细胞的老鼠身上找到了白蛋白 ,证明肝细胞存在且功 能正常 ,并在这些给予肝细胞生长素的实验鼠肝脏内找到了数 量众多的 “人类白蛋白产生细胞”少部分在给予肝细胞生长素 , 后 5 天就开始产生白蛋白 。实际上干细胞能分化成肝细胞的 实验鼠大概还不到 1 % 。在健康鼠身上则完全没有发现白蛋白 的存在 。 这些干细胞从骨髓里进入到循环血液里 ,顺着血流来到了 受损的肝脏里 ,进一步开始发育成为类似肝脏的细胞并且产生 白蛋白 。这些结果显示了人类的骨髓与脐带血干细胞有潜力 成为肝脏细胞的来源 。今后将进一步增加人类干细胞分化成 肝细胞的数目 ,并且试图了解让干细胞进入肝脏的调控信息 , 以期知道干细胞的可塑性有多大 。也将进一步观察使用血液 中形成的干细胞来修复心脏与肌肉的过程 。 ( 王全楚   编译) ? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.

文档贡献者

best1long

贡献于2012-08-11

喜欢此文档的还喜欢